由三价铁和水催化酰胺的转酰胺作用.docx

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由三价铁和水催化酰胺的转酰胺作用

由三价铁和水催化酰胺的转酰胺作用

摘要：

在此主要描述脂肪胺和芳香胺（一级和二级）和一些一级，二级，三级酰胺之间的高效转化。

该反应在多少量的不同三价铁水合盐存在下进行，反应结果表明水的存在是至关重要的。

这一方法学也可应用于尿素和邻苯二甲酰亚胺，以此证明该反应广泛且多样的底物范围。

该反应的实例是合成名称的分子内应用，该物质是地尔硫卓及其结构相关药物的双环核心。

提出这个解释水作用的合理机理是基于对由过渡金属如铜和铝催化的转酰胺反应的实验观察和之前的机理构想。

该方法学对其他已有方法有明显改善。

该反应可以在空气中进行，使用。

引用

氨基存在于大量自然存在的复杂结构中，比如多肽、蛋白质、生物碱。

而且，酰胺在有机合成中是极其重要的构筑体。

对于许多重要化合物，包括医药，农药和有机材料，他们作为先驱者。

我们掌握了许多合成酰胺的方法，这些方法在文献中也有记载，除了一些特殊的人名反应，还包括羧酸衍生物（除酰胺）和胺类或氨反应，腈的水合作用，胺和醛或醇反应。

然而，由于酰胺羰基的弱亲电特性，与亲核试剂的反应通常需要强烈的反应条件，使转酰胺反应成为非典型合成酰胺的方法。

酰胺的胺基交换是一个概念简单但是罕见的有机转换，主要由于酰胺温和的反应条件。

一些文献报道了最新的聪明的转酰胺反应，包括其他用多相和均相催化。

然而，即使这些方法有效，这些方法也存在一些特定的实验问题。

比如？

。

在该论文的准备期间，我们发表了第一个由三价铁催化的转酰胺反应。

然而，该方法限制使用一级酰胺和一级胺，至少使用一种液体试剂溶解反应混合物，否则，试剂不能接触到多孔固体催化剂。

由于受到一些出乎意料结果的启发，我们因此提出一种高效，高选择，实验简便，易于操作的转酰胺方法。

另外，该方法可用邻苯二甲酰亚胺制备一级胺，对于对称和非对称尿素的构造，该方法可能用于有机催化剂的合成。

结果与讨论：

在我们用斯克洛浦法合成喹啉的研究中，为了避免使用路线一中的硝基苯，我们探索使用了许多不同的氧化剂。

当我们希望从硫酸盐和氧化剂中取得联合效果，我们的第一选择是硫酸铁。

奇怪的是，一个小时之后，苯胺已被完全消耗，但是产物是N-苯基甲酰胺。

甘油B（OH）3FeSO4

H2SO4硝基苯

H2SO4硝基苯

路线一：

用DMF处理，苯胺意料之外的甲酰化。

24h回流

甘油B（OH）3FeSO4

H2SO4

H2SO4硝基苯

DMF1h回流

这一偶然的结果促使我们小心地研究转酰胺反应。

文献记载硼酸作为转酰胺反应的催化剂，因此，我们决定完成同样的反应，却避免使用甘油，硫酸，硫酸铁。

回流三天之后，只有部分的苯胺得以转化（表一）。

因此，我们用30mol%的硫酸铁替代硼酸。

反应8小时之后，我们观察到完全的转化，并且甲酰化产物的产率达60%。

表1：

催化剂的确定

DMF回流

条件

序号条件时间（h）产率

1      B（OH）3 （0.3）      72      NDa

2      Fe2（SO4）3 （0.3）     8      60

虽然产物由TLC检测，但是转化量非常少。

这一初步的结果表明三价铁有助于转酰胺反应的发生。

然而，甘油中硫酸铁，硼酸，硫酸的结合是更有效的催化体系。

基于以上结果，我们决定使用其他酰胺作为反应物而不是溶剂，使用其他三价铁盐，观察该反应是否发生。

相应地，在六水合三氯化铁存在下，我们完成了苯胺和反应活性高的甲酰胺之间的反应。

该反应采用不同溶剂以确定最佳反应条件。

表二的结果表明，该反应采用任何三价铁盐都能作用，一级酰胺效果更佳。

关于溶剂方面，有一点是很明确的，就反应时间而言，芳香族的非极性溶剂可以达到更好的效果。

尽管如此，如果必要的话（由于反应试剂的溶解性），该反应可以在极性质子溶剂中进行（序号7），极性非质子溶剂，比如乙腈（序号2），以及未失活的醚类（序号2），但是长时间的反应是必需的。

使用高沸点的溶剂所得产物产率很低，也会产生一些未确定的极性产物（序号6和8）。

序号3和5表明在反应过程中水扮演重要的角色，并且短时间内，对于产物的完全转化，水的存在是必要的。

在第一个实验中（路线一中的第二个反应），甘油和硫酸的存在确保水的存在。

因此，我们决定用水合氯化铁和未经纯化的商业甲苯。

表2：

最佳反应溶剂

序号溶剂时间（h）产率（%）

1      CH3CN     38        97

2      THF     38       94

3      甲苯     6.5        定量

4     对二甲苯    12        97

5     甲苯     60        50

6      DMSO     18        48

7      乙醇      24        93

8      异戊醇     24        37

9     1,2-二氯乙烷    60        80

所有这些实验都是使用5mol%的催化剂，使用2和1mol%催化剂也达很好的效果，但是反应时间会长一点。

？

这一反应使用无水甲苯和无水氯化铁。

最佳过程的另一步是找到最佳的三价铁来源。

相应地，我们决定使用一些活性弱的酰胺（乙酰胺）和一种脂肪族的伯胺（苄胺）反应。

因为文献中通常将该反应描述为更有挑战性的转酰胺反应。

表三说明，水合硝酸铁和氯化铁（序号1和2）所得产率更，所需反应时间更短。

然而，当使用硝酸铁时，产物易纯化。

因此，我们决定在随后的研究中使用水合硝酸铁。

表3：

转酰胺反应中最佳三价铁盐的确定

序号催化剂时间（h）产率（%）

1      Fe（NO3）3·9H2O    8.5      90

2      FeCl3·9H2O     6.5      80

3α       Fe2（SO4）3     24       61

4                 60      NDb

反应混合物中加入aA30mol%的水。

b反应产物不能通过原料混合物的1HNMR检测。

但是，通过TLC分析可见。

转酰胺和其他交换反应是平衡反应，需要一个驱动力推动反应朝目标产物进行。

以上例子表明，在反应过程中，低沸点的胺或氨交换并释放，这些物质的释放促进平衡并使得最初原料完全转化。

当我们使用能产生大量液体胺的酰胺，人们预想反应试剂中一种物质过量是必需的。

关于转酰胺过程中三价铁使用的报告中提到，将酰胺和胺的摩尔比从1:

1.1变为1.1:

1会造成产率下降。

在我们的实验中，无论过量的酰胺还是过量的胺，都不会对产率产生较大的影响（详见表4和表5）。

然而，大大过量的原料会缩短反应时间。

化学计量的反应试剂仅用于同高活性酰胺的反应，否则，反应时间太长，产率太低（详见表5的序号1和6）。

为缩短反应时间，我们决定使用1.7当量的酰胺和1当量的胺。

虽然酰胺通常比胺昂贵，由于当地立法，酰胺比胺更易获得。

因此，我们通常使用过量的酰胺。

实验在氩气保护中进行证明了氧气对于反应时间和反应产率没有影响，也不会参与反应过

程。

表4：

酰胺和胺的最佳摩尔比选择

序号胺的含量（当量）酰胺的含量（当量）时间a（h）

1      1.0       1.7        2b

2      1.0       1.5       2.5

3      1.0       1.2       3.5

4      1.0       1.0        24b

5      1.2       1.0        4

6      1.5       1.0        4

7      1.7       1.0        3.5

a所有产物的产率都大于98%，经纯化和确定纯度后，这些物质通过1HNMR得以确定。

b在氩气保护下反应时间和产率都无改变。

表5：

苄胺和不同酰胺的反应

产物

序号   酰胺     产物    时间（h）  产率（%）

这些产物的a产率是在化学计量的反应试剂存在下反应6天得到的。

那些产物的b产率和时间是使用1.7当量的酰胺和1.0当量的胺反应得到的.

在这一阶段，我们想要证明这类反应的普遍性。

因此，我们在甲苯中加入5mol%Fe（NO3）3·9H2O（详见表2，表3），1.0当量的苄胺，1.7当量的酰胺。

如表5所示，在该反应条件下，所有酰胺都很活泼。

使用更加活泼的一级酰胺，甲酰胺（序号2），2小时后，可得到定量的甲酰化产物。

相反，使用活性较低的苄胺（序号1）需要38小时得到产率为66%的离析纯物质。

当使用过量的胺时，产率和时间都差不多。

当使用化学计量的反应试剂，产率会略微降低。

大概是因为除了释放的胺的蒸发，没有其他驱动力促使达到化学平衡。

二级胺（序号3）和三级胺，DMF（序号4）活性相当。

因为N,N-Methylenediacetamide可以从乙酰胺11大量制备，故我们可以选择使用N,N-Methylenediacetamide。

尿素的活性普遍比酰胺低，通过上述所有转酰胺方法也可以得到高产率的物质。

对于该转酰胺反应，只有Cu（AcO）2才能起催化作用。

值得强调的一点是，邻苯二甲酰亚胺同样很活泼，这一结果正如文献报道一样，代表一种保护伯胺的有效方法。

如表2和表5，作为甲酰化方法，这一方法学是很有吸引力的。

表6代表芳香族和脂肪族的一级和二级胺甲酰化的反应结果。

芳香族的伯胺（形成化合物3,13a和13b）和芳杂环的伯胺（形成化合物13d和13e）也可以反应得很好。

一个特殊的反应是用邻氨基苯硫醇作亲核试剂合成化合物13c。

奇怪的是，所得的产物是苯并噻唑（83%），表明最初的甲酰化产物已经脱水生成单独的杂环。

正如预料一样，无阻碍的二级胺极易发生甲酰化作用（生成13f,13g,13h,和13i）。

然而，使用有阻碍的胺，如二环己基胺，会造成产率（化合物13j）略微下降。

获得化合物13k的反应表明在醇存在时对胺表现出完全选择性。

游离的氨基酸不会发生反应，然而，优先的酯化反应和使用1.0当量能产生游离酯的三乙胺都能得到期望的高产率甲酰化产物（化合物13l和13m）。

就反应时间而言，使用乙酰胺的乙酰化反应稍微不那么有效，这一方法对于同各种各样的胺的反应仍然是有效的，同样也能得到良好收益（表7）。

根据文献，以金属为中心和芳香酰胺为酰胺配体的配合物比那些由脂肪族酰胺形成的配合物更稳定。

先不讨论其稳定性，有文献已经报道了关于使用均相过渡金属的转酰胺反应，使用芳香胺时产率仅达到大约30%9j。

在我们的实验中，我们使用伯胺（表5序号1）和联氨（路线二）得到产率良好的产物。

但是，使用二级胺时，所得产物的产率极低。

虽然人们已经证明这一方法的普遍性，但是一些问题仍然是未知的。

能够使用相对分子质量更大的酰胺吗？

很明显，当一些气体胺产生，则很容易促进反应平衡。

然而，为了使这一反应更通用和普遍，我们需要证明当更大的液态胺发生交换时，这类催化剂仍然起作用。

因此，我们决定探究甲酰吡咯烷（13f）和苄胺（5）的反应。

为了促使平衡移动，我们使用过量胺（1.7当量）。

令人满意的是，我们分离得到了收益良好的目标产物（路线三）。

基于表5的结果，我们决定用邻苯二甲酰亚胺保护伯胺来研究该类反应。

当需要双官能团的胺且必须保护一级氮时，该类反应是极其有用的。

例如，对于乙醇胺的情况，有文献报道，使用摩尔比为1:

1的邻苯二甲酸酐和胺可得到产物的产率大约为85%。

在我们的实验中，我们使用便宜的邻苯二甲酰亚胺得到收益为95%的目标产物20a（表8），它也可以同含支链的胺（化合物20b）,含氮的胺（化合物20c），和氨基酸酯（化合物20d）反应。

表6：

使用三价铁，胺的甲酰化。

使用aDMF做甲酰化试剂。

因为底物在甲苯中的溶解性差，故该反应在CH3CN中进行。

我们正在探究用该反应合成对称和非对称脲。

相比于其他转酰胺反应，尿素同一级芳胺和脂肪伯胺的反应能取得极好的结果（表4,序号5和化合物22a）。

奇怪的是，即使存在大大过量的胺或大量的催化剂，尿素同二级脂肪胺反应只生成单取代产物22c。

使用该方案利用一锅法合成非对称脲，生成产物22c。

在这种情况下，我们加入1.3当量的哌啶和1.0当量的尿素，当根据TLC检测到反应完成后，我们又加入1.0当量的苄胺和5mol%额外的催化剂。

有趣的是，首先尿素同伯胺的反应得到相同产率的非对称胺（表9）。

表7：

胺同乙酰胺和三价铁的乙酰化反应

a该反应在对二甲苯中进行。

最后，我们决定利用该反应使2-aminothiophenol2-氨基硫代苯酚（23）和丙烯酰胺（24）发生分子内反应。

两组分的直接反应得到产率仅为11%的杂环化合物26。

然而，产率为14%的theopensubstrate（迈克尔加成的产物）25孤立存在。

这一结果表明含硫的亲核试剂的迈克尔加成反应比转酰胺反应快。

根据相应的文献报告，由三价铁诱导，硫和氮通过迈克尔加成相互反应。

然而，任何由氮加成生成的产物都不是独立存在的。

路线二：

苯甲酰胺和联氨的转酰胺反应。

路线三：

造成这一反常结果的因素主要有两个。

第一，在该反应条件下，2-氨基硫代苯酚（23）不稳定。

三价铁的催化使之在空气中被氧化。

然而，当我们将2-氨基硫代苯酚和三价铁盐混合时，我们无法鉴别产物。

第二，在该条件下，丙烯酰胺早已聚合。

为了解决这些问题并在分子内应用我们的方法，我们决定使用已知方法诱导硫亲核试剂和丙烯酰胺发生迈克尔加成，因此要避免聚合，我们能分离出产率为77%的额外产物。

通过该方法，我们避免了氧化问题。

正如预料的一样，转酰胺反应是成功的，使用10mol%的三价铁，可以分离48%的杂环产物26。

现在存在一种合成地尔硫卓及其类似物的可能办法。

该反应的机理尚未阐明，然而，我们提出了一种机理路线，该路线基于Stahl及其合作者的前期研究。

Onlyone-thirdoftheironcoordinationsphereisshownforclarity.