GMP厂房要求.docx

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GMP厂房要求

GMP厂房要求

 一、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定

1．应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。

2．应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。

如不能远离严重空气污染区，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。

3．排水良好，应无洪水淹没危险。

4．目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。

5．水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。

二、药品生产工厂的总平面布置（即总图）应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定。

1．药品生产工厂的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外，还应按照不对药品生产产生污染，营造整洁的生产环境的原则确定。

2．生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。

3．生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染。

4．药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。

5．对于兼有原料药和制剂的药厂，应考虑产品的工艺特点和防止秤时交叉污染，合理布局、间距恰当。

原料药生产区应置于制剂秤区的下风侧，青霉素生产厂房的设置应严格考虑与其他产品的交叉污染。

6．在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下，宜减少独立厂房幢数，建立联合厂房，以减少厂区道路及其造成的污染，减少厂区运输量和缩短运输线路。

但生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施；避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开；生产用菌毒种和非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。

7．危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、隆温、消防措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并且防盗措施。

8．动物房的设置应符合国家颁布的有关规定，并有专用的排污和空调设施。

9．厂区布置和主要道路应贯彻不流与货流分流的原则，尽量避免相互交叉。

厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料，如沥青、混凝土。

厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带，缓冲带可种植草坪，严禁种花，树木周围以卵石覆盖土壤，绿化设计做到“土不见天”。

10.厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。

11.药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。

12.车辆的停车场应远离药品生产厂房。

13.生产废弃物的回收应独立设置。

二、洁净厂房基本要求

1．建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。

洁净区的主体结构不宜采用内墙承重。

2．洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。

建筑伸缩缝应避免穿过洁净区。

3．洁净区内设置技术夹层或技术夹道，用以布置风管和各种管线。

4．洁净区内通道应有适当宽度，以利于物料运输、设备安装、检修等。

5．洁净区内有防爆要注的区域宜靠外墙布置，并符合国家现行《建筑设计防火规范》和《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范》。

6．洁净区应按《建筑设计防火规范》的要求调协安全出口，满足人员疏散距离要求。

7．放射性药品生产厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。

8．洁净区的室内装修应选用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。

9．洁净室墙壁和顶棚的表面应无裂缝、光洁、平整、不起灰、不落尘土、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、避免眩光（如采用瓷釉漆涂层墙面和金属隔热夹芯板），阴阳角均宜做成圆角，以减少灰尘积聚和便于清洁。

10.洁净室地面尖整体性好，平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐撞击、不易积静电、易除尘清洗（如采用环氧自流平整地坪或现浇水磨石地面）。

14.洁净室的门窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗，密封性能好。

门窗不应采用木质等引起微生物繁殖的材料，以免生霉或变形。

门窗与内墙宜平整，不应设门槛，不留窗台。

洁净室内的门宽度应能满足一般设备安装、修理、更换的需要。

气闸室、货淋室的出入门应有不能同时打开的措施。

15.洁净厂房每层高度应满足洁净室操作面净高和技术夹层布置管线要求的净空高度。

16.需在技术夹层内更换高效过滤器的技术夹层墙面、顶棚宜刷涂料饰面。

17.送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送、回风系统相适应，并易于除尘。

18.厂房应有防止昆虫和其他动物进入的措施。

19.洁净室安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染。

20.100级洁净区（室）不得设置地漏。

21.洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位。

二、厂房与设施

【检查核心】

药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。

【检查条款及方法】

180801企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。

1．检查企业总平面图，是否标明周边情况，周围是否有污染源。

2．检查企业生产环境，厂区总布局图。

2．1生产区、行政区及辅助区布局是否合理。

2．2厂区人流、物流是否分开，如不能分开是否互相影响，是否便于物料运输。

2．3检查厂区道路是否使用整体性好、不发尘的覆面材料。

2．4检查是否有露土地面，是否有相应的绿化面积。

2．5锅炉房、危险品库、实验动物房等位置是否适当。

2．6厂区是否有垃圾、杂草、痰迹；垃圾是否集中存放，生活、生产垃圾是否分开存放。

是否有垃圾处理设施，位置是否适当。

3．GMP并不包括生产人员安全、环境保护等国家其他法规规定的内容，GMP认证检查要突出GMP检查的重点，一般人员安全、环境保护问题可由政府其他部门去检查。

190901厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。

1．检查厂房工艺布局图及现场。

2．检查各功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求。

3．洁净级别的划分是否符合GMP规定。

200902同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。

1．厂区总体布局图。

2．厂房工艺布局图。

3．生产工艺流程图。

4．同一厂房内设备间距应便于生产操作和清洁操作，物料的存放和物料的传递应合理。

5．洁净室（区）与非洁净室（区）之间，是否设有相应的缓冲设施，人、物流走向是否合理。

6．相邻厂房所处上、下风口的位置及进、排风口的设置。

211001厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。

1．生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

2．有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。

221101洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

1．检查洁净室（区）施工验收文件，有关材料材质是否符合规定。

2．检查现场，洁净室（区）是否符合规定。

231102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

1．厂房施工、验收文件，每步验收均应有记录。

2．查厂房维护、保养文件，应有记录。

3．墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。

4．检查洁净室（区）的气密性，包括窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。

241103中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹。

1．检查非洁净厂房施工验收文件及有关材料材质。

2．检查现场是否符合规定。

251201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。

检查生产区是否拥挤，了解企业的生产规模，检查其生产区的面积是否能满足生产规模的要求。

261202中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。

1．检查中药材的蒸、炒、炙、煅等操作间是否与以煤为燃料的供热间分开。

2．检查是否有通风、降温、除烟、除尘等设施。

271203中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施。

--应避免敞口操作，应特别注意收膏过程如何防止污染

检查现场：

提取、浓缩等厂房是否与生产规模相适应，如厂房是否拥挤，是否便于生产、设备清洗与维修等操作，是否便于物料进出及存放，是否能避免差错和交叉污染。

281204净选药材的厂房应设拣选工作台，工作台表面应平整、不易产生脱落物。

1．检查净选药材的工作台是否设在厂房内。

2．检查工作台表面是否平整，所用材质是否不易产生脱落物。

291205净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。

--药材的挑选和筛选工序产尘较大，应设捕尘设施

301206原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。

质量控制部门（QC）实验室通常应与生产区分开独立设置。

中间产品控制的实验室可设在生产区内，但生产操作和中间控制检测不得互相影响。

311207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，避免差错和交叉污染。

1．检查物料、中间产品、成品储存区的面积和空间是否与生产规模相适应。

1．1进厂来料的验收区域；

1．2物料、中间体、待验、放行或拒收的区域；

1．3物料、中间体的取样；

1．4需退货、返工或销毁处理的不合格物料暂存区域；

1．5已放行物料的贮存；

1．6生产车间暂存区域的大小及设置；

1．7实验室及留样室。

2．检查企业采取防止差错和污染的措施，如：

仓库设货位标识；使用货架/垫；同一货架只存放同一品种同一批号或编号的物料；开包取样后贴已取样标签、包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等。

这些措施均应在物料及生产管理文件中明确规定。

321208易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定。

1．有机溶媒及化学危险品的存放，是否有排风及降温措施。

2．是否有足够的消防器具，消防道路是否畅通。

33*1209中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。

--新增要求，中药材库房一定要分别设置原药材库与净药材库，同时还要考虑部分药材的特殊储存要求，分别设置阴凉库。

--毒性药材、贵细药材（如果储存量大，应设专库存放，如果储存量小，可设专柜存放）需双人双锁，主要目的防止混淆。

341301洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。

1．查洁净室（区）内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位。

2．验收、检查记录。

3．定期检查、维修记录。

351401洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。

主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。

厂房应有应急照明设施。

1．有防爆要求的洁净车间，照明灯具和安装应符合国家安全规定。

2．应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。

3．注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染。

4．查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测（如灯检）部位，看是否符合规定。

5．查应急照明设施。

36*1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。

--一般按最终产品的无菌检查项目、灭菌方式和给药途径确定生产的净化级别

1．根据生产要求，检查相应的洁净室（区）是否有洁净度检测合格报告，检测报告数据是否符合要求。

2．检查现场净化设备的运行情况，包括压差、温湿度表显示的数据是否符合要求。

3．根据所生产药品的要求，检查初、中、高效过滤器的设置。

4．必要时检查送、回、排风管示意图。

5．无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。

371502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。

洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。

--静态条件是指未进行生产情况下监测的尘埃粒子数、浮游菌或沉降菌，此时监测的数据应符合98版GMP规范附件中“洁净室空气洁净度级别表”的规定。

--按照规范要求还应定期监测动态条件下的洁净状况，动态标准可参考WHOGMP2002标准。

1．检查定期监测的管理和操作文件。

2．检查监控记录，包括过滤器完好性检查、压差检查及过滤器更换的记录。

3．监测数据超过限度时（发生偏差时）的处理措施及记录。

4．对定期监测结果进行分析、评估的资料。

381503非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。

--明确了动态监测的适用范围

--与无菌生产同步，采取沉降菌或浮游菌监测，用以评价环境质量

--出现细菌数超标，应进行超标调查

391504洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

1．根据净化空调系统送、回、排风图进行现场检查。

如部分空气循环回到生产操作区，应有适当措施控制污染和交叉污染的风险，如工艺除尘。

2．检查产尘操作间气流方向。

3．多品种、多粉尘作业区宜采用直排风方式，并设粉尘捕集装置。

40*1505产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。

--对于产生粉尘的操作间要进行客观判断，如果经过捕尘处理，粉尘量仍较大，一般不利用回风，防止灰尘对空调系统（中、高效过滤器的）污染，减少空调净化系统的负荷

1．检查空气净化系统图，产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。

2．查粉尘量大的洁净室（区）、工序的捕尘设施及效果。

3．检查压差指示装置，产尘量大的操作室是否保持相对负压。

4．检查捕尘设施是否有有效的防止空气倒灌的装置。

411506空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

1．检查企业是否根据空气净化系统的压差记录，规定初、中效过滤器清洗和高效过滤器更换周期。

2．检查是否制定空气净化系统清洁、消毒灭菌、维修、保养文件。

3．检查记录，是否按规定执行。

42*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。

1．检查洁净室（区）的连接部位是否有密封措施以及措施是否有效。

2．是否按规定进行日常检查并做记录。

431602空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。

1．查相应的管理文件。

57*2202生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存应严格分开。

58*2203不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。

59*2204强毒微生物操作区应与相邻区域保持相对负压，应有独立的空气净化系统。

60*2205芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，应有独立的空气净化系统，排出的空气不应循环使用，芽胞菌操作直至灭活过程完成之前应使用专用设备。

61*2206各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施应符合特殊要求。

62*2207生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备应专用，应在隔离或封闭系统内进行。

63*2208卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房应与其它制品生产厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用。

64*2209炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品应在相应专用设施内生产。

652210设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产，某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内应只生产一种制品。

66*2211生物制品生产的厂房与设施不得对原材料、中间体和成品存在潜在污染。

67*2212聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定应在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

68*2213生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，应有符合相应规定的防护措施和设施。

69*2214生产用种子批和细胞库，应在规定贮存条件下专库存放，应只允许指定的人员进入。

70*2215以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品应使用专用设备，应与其它生物制品的生产严格分开。

71*2216未使用密闭系统生物发酵罐生产的生物制品不得在同一区域同时生产（如单克隆抗体和重组DNA制品）。

72*2217各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。

但在一种制品分装后，应进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。

73*2218操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，应保持相对负压。

74*2219有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气不得循环使用，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。

75*2220使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物应有有效的消毒设施。

762221用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

   参见《生物制品GMP检查指南》。

772301中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。

1．检查工艺布局图。

2．检查中药材的前处理、提取、浓缩与制剂生产是否共用人流、物流通道，动物脏器、组织的洗涤或处理是否与制剂生产在同一厂房，是否相互影响。

782401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

--强调根据生产的实际情况设置防尘及捕尘设施

792402中药材的筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕尘设施。

检查中药材的筛选、切片、粉碎等操作是否有除尘、排风设施，排风设施是否能防止昆虫、灰尘等进入。

802501与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。

1．查这些公用设施的系统图并有相应的管理和操作文件。

2．凡影响产品质量的所有公用设施（如纯蒸汽、压缩空气、氮气等）都应通过验证，并按日常监控计划监控。

3．检查记录，并对在超出限度时采取的措施进行评估。

812601仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。

仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求，按规定定期监测。

1．仓储区平面布局图。

2．温、湿度计的放置位置及温、湿度调控措施。

3．照明、通风设施，温、湿度控制管理文件。

4．“五防”设施及管理文件。

5．特殊储存条件及管理文件。

6．物料、成品储存管理文件。

7．现场考察储存条件，必须满足物料、成品的储存要求。

8．温、湿度定期监测及调控的记录。

822602如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。

如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。

--考虑了不同物料取样的要求

--无菌原料可在无菌分装室或无菌检查室取样

--普通物料可用取样车取样

--根据取样车操作规程，正确取样

检查取样室/设施、位置、条件。

83*2701根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。

--称量室环境与生产环境一致。

称量室的净化级别应与原辅料最终包装环境级别一致。

如直接分装的无菌粉针剂，其称量应在百级背景条件下。

1．查空气洁净度级别监测数据，看是否与生产要求一致。

2．有无捕尘设施，其实际效果。

3．捕尘设施有无防止空气倒流设施。

842801质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。

-- “各类实验室”不包括中间产品检验室

1．质量检验布局图。

2．现场检查实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产区分开。

3．留样观察的条件与留样药品贮存条件是否一致。

852802生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。

--微生物检测室一般分：

无菌检测室、微生物限度检测室、阳性对照室。

--无菌室检测室：

万级背景下的百级层流。

有条件的企业可采用隔离操作系统，保证环境条件优于或等于生产环境，防止假阳性

--微生物限度检测室：

万级背景下的百级层流

--阳性对照室：

用于微生物鉴别、毒、菌种传代等。

条件好的企业可以使用生物安全柜，避免致病菌的扩散。

条件差的可使用层流柜，但必须是垂直流的。

阳性对照室的回风应经过处理后直排。

--抗生素效价测定、不溶性微粒测定一般要求在避菌条件下进行，可在层流操作台下完成。

◇检查微生物实验室应注意：

--无菌室和微生物限度室不可公用更衣室及缓冲间，防止污染无菌室；

--无菌检查时要监测环境，同时作沉降菌检查；定期对微生物实验室作环境监控，测悬浮粒子及沉降菌。

--检查企业是否做无菌室及层流柜的高效过滤器检漏试验，是否定期验证。

1．无菌检查室应按无菌操作区管理，至少应在10，000级背景下的局部100级超净工作台内进行，不得与生物检定、微生物限度检查，污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室。

2．无菌检查室与非无菌操作间共享人流通道时，有无相应的管理措施，如避免在同一时间同时做不同性质的试验；对检品外表面进行取样，看消毒是否达到预期的效果等。

3．微生物限度试验、生物负荷（Ambientload或Bioburden）检查可在同一室进行；孢子D值测定、污染菌鉴别和阳性对照试验可在同室进行但应使用不同的LAF操作台；细菌内毒素检查不需要无菌操作条件。

这些试验均应有书面规程，并有防止污染的措施。

862901有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内，应有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

1．检查对有特殊要求的仪器、仪表是否放在专门的仪器室内。

2．是否有防止静电、防震、防潮、避光等设施。

873001实验动物房应与其它区域严格分开，实验动物应符合国家有关规定。

1．实验动物房布局图。

2．实验设施符合国家有关规定的证明文件。

3．实验动物符合国家有关规定的证明文件。

4．委托检验时被委托方的试验设施及实验动物符合国家有关规定的证明文件。

5．委托协议书、委托检验监控管理文件。

6．检验和委托检验原始记录和检验报告。

88*3002用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室应与制品生产区分开。

89*3003生物制品所使用动物的饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。

参见《生物制品GMP检查指南》。