缺血性卒中的抗栓治疗Microsoft Word 文档.docx

缺血性卒中的抗栓治疗Microsoft Word 文档.docx

《缺血性卒中的抗栓治疗Microsoft Word 文档.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《缺血性卒中的抗栓治疗Microsoft Word 文档.docx（10页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

缺血性卒中的抗栓治疗MicrosoftWord文档

缺血性卒中的抗栓治疗

安贞医院神经内科医学教育

一、卒中的二级预防概述

我们知道，在中国脑卒中患者很多，而卒中的二级预防与发达国家相比，这之间的差距就非常巨大。

中国和部分国家主要慢病死亡比较，发现，在中风患者当中，中国的中风患者的死亡率是其他国家的2-3倍。

在这个图谱里面，心血管病和中风的发病率是居到整个的肿瘤、慢阻肺以及糖尿病患者的首位，也就是排在第一和第二的位置，所以二级预防的任务非常艰巨，要求大家要充分认识，而且要能够落到实处。

目前对于所有非心源性缺血性卒中患者，主要的治疗是使用“三大药物”进行二级预防。

也就是目前经常说的ASA策略，其中的A也就是代表抗血小板治疗，是英文字母的首写。

还有就是他汀治疗，英文字母的首字是S，还有是降压治疗，首字是A。

联合起来就是ASA治疗。

实践证明对于心源性卒中二级预防它的核心的内容，也就是在罪犯病变，也就是易损斑块的管理，还有在易损斑块的基础上，进而发生的血栓的预防。

这两条是非常至关重要，能够体现二级预防的核心策略。

抗血栓治疗最常用的是阿司匹林，是目前广泛应用的药物。

管理斑块最常用的是他汀治疗，也是备受关注的药物。

二、中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南2010

这是中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，这是2010年的推荐。

指南当中是对ASA的这种治疗策略进行了明确的指出和推荐。

在这个指南中，对抗血小板治疗的具体建议包括以下几种：

1.除少数情况外需要抗凝治疗，大多数病人均需要抗血小板治疗来预防脑卒中和TIA的再发。

这是1级推荐和A级证据。

对二级预防的患者当中缺血性卒中患者应该是所有的人都应该用的，如果没有特殊情况的话都应该用抗血小板治疗。

这是预防治疗的一个基石。

对于抗血小板治疗选择什么样的药物？

我们首先推荐的是单药治疗为主。

目前临床上比较常用的药物是氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（50-325mg/d），它们都可以作为首选药物，这也是1级推荐A级证据。

另有证据表明，氯吡格雷在高危患者方面的预防作用，它的获益是更优于阿司匹林。

一般情况我们不推荐的是常规应用双联抗血小板治疗，氯吡格雷和阿司匹林的联合使用。

但是有一点情况，对于那些近期有急性冠脉综合征或者是近期有支架成形术的患者，要推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗。

这是我们2010年中国的指南，在抗栓治疗方面的建议。

综合起来，还是建议大家应该是对所有的病人尽量使用抗血小板药物，至少是以单药为主。

有一些个别的高危患者，包括支架和冠脉综合征的患者，我们可以使用联合用药。

抗栓治疗作为二级预防的一个基石治疗，从什么时候开始？

建议大家是从急性期开始实施，中国的指南也是建议从急性期就开始实施。

对于那些脑卒中以及TIA的幸存患者，提供二级预防治疗，应该尽早而且应该使所有的病人都能够用药后获益。

三、缺血性卒中早期抗血小板治疗

国际抗栓实验小组在2009年Lancet杂志上，经过分析，统计发现，阿司匹林确实在预防心脑血管事件方面有效。

它可以使严重的血管性事件风险以及缺血性卒中的风险，还有心血管事件的风险明显下降，大概是1/5。

而同时没有我们大家所担心的在抗栓治疗过程中出血性中风的增加，所以阿司匹林50-325mg/d，对于大多数病人来讲是一个安全剂量，我们不会担心在服药以后会增加更多的另一种卒中事件，也就是缺血卒中的事故。

对于缺血性卒中我们早期抗血小板治疗有这样的一些证据基础，目前认为早期使用阿司匹林是除溶栓以外唯一具有循证医学A级证据的治疗措施。

这个证据来源于我们许多年的一些临床实验和临床的研究。

其中比较知名的是1997年IST研究，它应用的是阿司匹林325mg/d，还有就是CAST研究，所用的阿司匹林剂量是160mg/d。

这两项研究为我们二级预防奠定了理论和实践的基础，通过这两项研究得出来一个结论，我们最主要的效益是它减少了卒中的复发和死亡的风险。

但是对于降低残疾和改善神经功能来说，没有这方面的效益。

我们早期的溶栓治疗是对于减少残疾和神经功能是有效的。

而对于那些已经得过卒中没有溶栓机会，或者溶栓以后病人还有一些残余的残疾、神经功能改善方面，我们阿司匹林主要的不是在这个方面，而是对那些早期复发和死亡危险的降低，保护病人在早期不会有更多的人会复发，减少死亡率。

这是阿司匹林在二级预防里的巨大贡献。

对于没有溶栓的急性缺血性卒中患者，我们建议尽量早期使用阿司匹林，它的剂量是160-325mg/d。

溶栓前应该使用阿司匹林，溶栓前使用阿司匹林是溶栓后脑出血的可能危险因素，所以对于所有溶栓患者，我们建议应该在溶栓后开始使用阿司匹林，也就是24小时以后可以使用。

对于早期的抗血小板治疗，我们还有一个药物是氯吡格雷。

氯吡格雷的二级预防效果是比阿司匹林更好，特别是在那些动脉硬化的高危患者。

在早期对于急性缺血性卒中研究，氯吡格雷单用是缺乏这样的依据的。

由于氯吡格雷是有这种药效动力学的特点，在最开始使用的时候，要求是首剂要用负荷量。

所以对于氯吡格雷，对于早期抗血小板治疗，这个到底临床上应该怎么用？

从2007年开始，ASA指南就推荐要对它进行深入的研究。

我们也有些研究，比如说CLASS-CHINA研究，它是开放、多中心的，对负荷剂量和常规剂量，早期内非心源性卒中，48小时内有一些研究。

）经过了许多研究，其实我们还是把氯吡格雷使用在一个高危人群的患者里面。

看这样一张图，这是颅内的动脉狭窄的流行病学研究。

我们看这是1997年的一项研究，亚洲颅内动脉硬化的高发率，中国是51%，在这种高发生率下，颅内和颅内动脉狭窄都应该备受重视，尤其是在我们亚洲人群当中。

对于颅内动脉狭窄越严重，卒中的复发风险也就越大。

我们看这张图表说的是WASID研究，WASID研究在我们校正了年龄、性别和种族以后，这些颅内动脉狭窄程度越严重的病人，他在狭窄区域复发缺血性卒中的风险就越高，成为了独立的预测风险因素。

颅内动脉粥样硬化狭窄导致卒中的发病机制，包括以下几种：

一个是低灌注。

我们知道低灌注是血流动力学不足，它可以造成远端血管的一个血流灌注不良。

近端血管的狭窄，其实是在各种情况下，比如说低血压或者血容量不足的情况下，导致远端灌注不足，这种远端灌注不足，会造成患者出现一些交界区域的梗死，包括内外分水岭的梗死，这些交界区域是相对灌注不良区域，所以最先受累。

这是大动脉硬化狭窄引起卒中一个主要病因。

还有一个病因，就是近端大动脉狭窄可以造成易损斑块的一个不稳定破裂，这种在尖部的易损斑块破裂，很容易继发血栓形成。

还有一种情况，就是斑块内的一些滋养血管破裂，新生血管是一个薄壁组织，没有一个很好的弹力膜，所以新生血管很容易破裂出血。

斑块内的新生血管，是我们斑块内内膜改变以及内膜下组织改变的一个常见表现，它是病理学的一个常见表现。

新生血管的破裂会造成斑块体积的一个骤然增加，斑块体积骤然增加，必定影响到斑块所在管径的直径大小。

这种直径大小是一个快速的一个缩小，跟我们长期的一个慢性斑块发展的速度是完全不一样的。

在这种的急剧内径缩小的情况下，也会造成远端的灌注不良。

斑块内出血，同样也会将斑块撑破，引起斑块的一个破坏。

目前来说，我们对于颅内卒中的患者，脑卒中的患者，多半都是这样，以低灌注和血管栓塞事件为主，无论是斑块的破裂、溃疡，还有内出血造成的一些破裂，它都会引起一个远端的低灌注，还有远端的一个血栓栓塞事件。

所有的栓子从近处破裂以后，都会逐渐的被血液冲击到远端。

我们知道到交界区这个地方，血流灌注不足，栓子被冲走、冲远的情况会减弱，所以在这个地方常常合并低灌注加栓子清除障碍，这样的一个卒中的发病学机制。

所以在影像学上，会给我们提供一个很好的病因和发病学这种分类方法。

我们可以看到的就是交界区梗死和栓子清除障碍的表现。

所以间接的会指引我们去找到一个远端的一个大动脉的狭窄病变。

还有，就是我们颅内是在大动脉的基础上有一些穿支血管，这些穿支血管常常由于大动脉本身的动脉硬化的一些比较急剧的改变，或者动脉硬化易损斑块，它的增长破裂都会直接将我们的穿支血管堵死。

堵塞穿支血管以后会造成穿支血管区域的一些病变。

目前认为这些腔隙性梗死，不仅是玻璃样变性的表现，而很多是由于大动脉的斑块将穿支堵死以后，引起的穿支孤立性病变，所以同样认为这也是大动脉粥样硬化所带来的结果，而不光是由于本身小血管玻璃样变造成。

所以所有的这些由于大动脉病变引起的不同类型的卒中，都是我们抗栓治疗的所顾忌的所有的患者。

同时本身腔隙性病变里面，穿支病变也可以在开口地方使动脉粥样硬化，所以无论是我们过去认为的小血管病和目前认为的动脉粥样硬化中的大血管病，抗栓治疗都是我们预防再次复发卒中的基石。

另外我们认为动脉硬化是全身性的，所以抗血小板治疗，也就是抗栓治疗是对全身血管的一个保护。

对于颅内外大动脉狭窄的这个氯吡格雷的治疗，我们目前的实验是有一些比较经典的研究来支持我们如何早期使用氯吡格雷，或者氯吡格雷与阿司匹林联用。

我们看经典性的实验是，第一就是CARESS实验，CARESS实验它的入选标准是，近期内，也就是3个月内有过TIA或者是缺血性卒中患者合并症状性颈动脉狭窄的患者，经TCD证实存在微栓子。

这类的病人存在颈动脉易损斑块。

栓子的出现代表了这个斑块的不稳定性，颅内可能会出现TIA或者是栓塞性病灶，这样的病人属于高危的患者。

还有，这些患者是随机被分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天是给予了300mg的复合剂量，接下来给予每天75mg的常规剂量，总共治疗7天。

同时在研究期间，所有的患者都接受了阿司匹林75-160mg/d的治疗，这就是早期的双联抗血小板的经典实验。

还有一项研究就是著名的CLAIR研究，CLAIR研究是将发病更早的缺血性卒中患者，也就是发病7天以内的缺血性卒中和TIA的患者来纳入组。

对于它们都是有供应相应脑区颅内外大动脉狭窄，同时TCD也证实它有微栓子阳性，也就是这些都是极高危的患者。

极高危的患者，我们选用双联抗血小板治疗，在早期是否获益？

我们看这样的一个图表。

这个图表是将CARESS和CLAIR实验，病例分析以后，我们发现，对于CARESS的颈动脉狭窄>50%，且微栓子阳性的缺血性卒中和TIA的这些极高危患者，还有颅内外动脉狭窄>50%，并且微栓子阳性的缺血性卒中和TIA患者，这个CLAIR实验是以颅内狭窄为主，而RARESS是以颈动脉狭窄为主。

不管是颅内还是颈动脉狭窄这样的患者，氯吡格雷和阿司匹林在早期的时候联合用药，比阿司匹林单用或者是其他药物单用，都能更好地减少微栓子的信号。

减少微栓子的信号，从一个角度来讲，其实它就代表了对于罪犯病变，也就是易损斑块本身的一个稳定，减少血栓形成和栓子脱落，减少血栓栓塞事件，所以它可以进一步减少卒中的复发。

卒中和TIA的人群，早期氯吡格雷、阿司匹林联用，预防突发事件，还有一个代表性实验就是MATCH实验，MATCH实验对于那些3个月以内卒中和TIA的高危患者，他们还要同时合并其他血管性病变。

比如说既往可能有过冠心病、急性心梗、心绞痛，还有周围血管病，以及既往可能还曾经得过的卒中。

同时还有糖尿病这些比较高危的患者，他使用的是氯吡格雷75mg/d，还有阿司匹林75mg/d的联合应用，与单用氯吡格雷组比较，疗程是18个月，它主要观察的终点事件是缺血性卒中、心梗、血管性死亡或者继发血管事件而再住院的患者是否有所减少。

我们看它的结果是联合用药组，预防主要终点事件的疗效并没有单药更多，但是联合治疗组又出现了威胁生命的出血事件是单药组的2倍。

这是一个最后的结果，但这个结果并没有给我们带来联用的一个绝对的好处，反而出现出血性事件。

（幻灯17）这个MATCH实验的一个亚组分析，我们还发现了这样一个比较好的一个结果，我们在起病7天内，如果我们就早期的使用氯吡格雷、阿司匹林联用，而比单用这种氯吡格雷和阿司匹林获益会更多。

但是如果我们大于1个月以后才用，效果就不明显。

。

（幻灯18）这个方面，在3个月以内的出现风险并没有增加，早期内联用，对于那种极高危的患者来说，可能更获益。

大于3个月以后，出血风险增加，我们就不要再开始联用。

目前公认的联用方法，早期是可以联用的，早期抗血小板，阿司匹林和氯吡格雷联用，是在于那些动脉硬化梗阻性卒中病的患者，它确定为动脉到动脉栓塞，刚才我们说的，大动脉硬化，引起颅内梗死的那些机制，包括低灌注，包括不稳定或者是易损斑块的一个局部的脱落血栓形成，血栓形成以后，远端的动脉栓塞事件。

还有一种急性斑块内出血造成急性动脉狭窄的这些事件。

主要表现在颅内的病灶就是动脉到动脉栓塞，到栓子清除障碍这些机制患者，从影像学TCD的一些表现，我们微栓子监测都能够找出这样的病人，这样的病人在早期没有严重神经功能障碍和出血转换。

我们评估一下它的出血风险，可以考虑氯吡格雷和阿司匹林联用，7天以后可以单用。

早期的时候可以获益，同时出血的风险会减少。

总结一下我们这种抗血小板治疗的这个方案，在临床上应该怎么应用？

首先我们要充分考虑患者个体再发血管事件的风险，所以对于每个个体都要有一个权衡利弊的个体化治疗方案。

这个选择代表了患者可能会终生获益，所以在选择过程中我们一定要慎重，患者在病情变化的时候我们还可以改变或者是增加某些药物来跟随患者的一些特殊情况的变化来调整。

另外我们对于只有单一血管床病变的患者，比如说它只是单纯的卒中或TIA事件，应认识到在它的缺血性事件复发的过程中往往还会在这个血管床上发生，有75%-79%的这样的卒中后复发的血管事件仍是卒中，而76%-84%的心梗复发事件仍是心血管事件，这样的患者，在单纯的卒中二级预防治疗策略中应基于卒中人群中的有效的临床试验，所以我们尽量考虑跟卒中相关的有效的临床试验，而不是那些只以这种非心血管人群为主的预防研究。

所以我们还是要对所有的研究和指南要有充分的考虑和整合，才能够对病人进行个体化的一个用药选择。

此外，在另一方面我们也应该充分认识到，这种脑卒中和TIA的患者显然也是其他血管床复发缺血性事件的高危人群或等危症，这个病人如果患了脑卒中事件，它的其他血管，比如说包括心脏血管，包括肢体的一些动脉，同时可能会是作为动脉硬化的一个普遍现像存在他一个人身上，所以这种复发其他缺血血管事件，卒中以后再冠心病和肢体动脉血栓事件的这样的患者都会增加，所以他们都作为其他疾病的一个等危症或者高危人群。

对于卒中合并其他血管床事件的这些高危人群来讲，除了我们要考虑卒中本身的有效临床研究外，还应该考虑其他血管床事件有效的临床试验结果，最终来我们决策对这个病人的一个更全面的、更既得的或者更个体化的一个抗血小板治疗的选择。

目前对于合并多血管床事件或者多种危险因素的高危的卒中患者，我们应该首先考虑疗效比较确切或者比较强的一个叫氯吡格雷的治疗，如果必要的时候我们可以审慎地联合使用阿司匹林，同时我们要密切观察患者的出血风险。

在临床上我们还要考虑一些其他的少见情况，不是所有的病人都能服用阿司匹林的，对于那些阿司匹林过敏的或者抵抗的患者，我们也可以对于这些患者选用单用的氯吡格雷治疗。

对于不适合服用阿司匹林的病人也可以应用氯吡格雷。

在服用阿司匹林过程中，仍有卒中复发的患者怎么办法？

我们应该首先考虑病人的药物依从性，它是否能够一直以来坚持服用这个药物，或者是按我们的要求剂量来服用。

所以我们要知道它的剂量是否服到>50mg以上，如果不是这样两个简单的问题，我们应该首先考虑，我们对病人的危险程度应该重新分级，对于再发卒中的患者，它的危险程度应该增高，所以我们应该更换为氯吡格雷单用或者阿司匹林与缓释双嘧达莫的一个复发制剂，来这样的换药。

还有一种情况，对于已经吃了氯吡格雷仍然有复发的这种患者，我们还是这样，先考虑简单问题，患者是否每天按要求服务，这个长期的这种服药的依从性是否能够做到，所以先了解病人的服药情况，对于这种仍然依从很好的这种服药情况的患者，我们其实还是要重新评价我们病人的危险因素，不建议常规推荐阿司匹林与氯吡格雷的联用。

当我们重新评价危险因素，如果考虑到风险更高的情况，我们还可以建议联合早期的联合应用。

对于急性期的卒中患者，也就是发病24小时的卒中患者，我们可以考虑联合治疗，联合治疗疗程服药超过3个月，注意出血的风险。

对于服药依从性很差的患者，由于氯吡格雷是由于阿司匹林和缓释双嘧达莫复发制剂的，因为后者的这种阿司匹林加缓释双嘧达莫需要每日服两次，所以病人也会因为经常头痛不愿意吃，所以这样的情况，我们还是要首选氯吡格雷。

在选择抗血小板药物治疗时，还应该注意到二级预防是一个长期的过程，在这个长期的过程中，我们病人一个是要愿意服药，要了解它的预防的这种关键的知识点，预防的重要性。

另外在长期服药过程中，我们要考虑氯吡格雷的经济和药物这个效益的比值。

对病人要有充分的一个评估。

在我们充分考虑病人的经济因素和服药方便性这种情况下，给他选择一个更合适的药物治疗。

四、缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识

对于这种缺血性卒中和TIA的这个二级预防中，对于抗血小板药物治疗，中国也有一个规范化应用的专家共识，专家共识的建议一，认为非心源性栓塞的缺血性卒中患者和TIA患者，这里面包括脑动脉粥样硬化性、腔隙性和原因不明性这些患者，为了减少卒中的复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物治疗，而不能用其他任何药物替代，这是1类推荐，A级证据。

除非特殊情况，我们普遍的病人都应该至少用阿司匹林来治疗。

缺血性卒中和TIA患者应尽早启动抗血小板治疗，这也是1类推荐，A级证据。

如果没有禁忌证，应该长期使用抗血小板药物治疗，也是1类推荐，A级证据。

从这三点，1类推荐上，我们看到首先是证据充分，我们可以放心大胆地使用，在临床上的出血的这种副作用发生也很少，所以我们所有的人都应该跟病人有所交待，告诉他抗血小板药物治疗，建议他长期坚持。

建议二：

对于氯吡格雷75mg/日、阿司匹林50～325mg/日、缓释双嘧达莫200mg与阿司匹林25mg的复方制剂2次/日，都可作为首选的抗血小板药物，这也是I类推荐，A级证据。

在个体化选择方面，我们要依据各种抗血小板药物治疗的获益、相应风险以及病人要负担的经济费用来进行个体化治疗，这是II类推荐和C级证据。

其中有一些比较高危的患者，比如说脑动脉粥样硬化性卒中以及既往有过脑卒中病史、冠心病、糖尿病或者周围血管病病史，卒中的既往史，以及合并其他血管床病变的这种高危人群，应该首先选用预防效果更好的氯吡格雷，建议是75mg/日。

五、房颤引起的卒中的抗凝治疗

我们知道在卒中的发病原因中还有一类病人是由于房颤栓子脱落造成的心源性脑栓塞的患者，这类患者在进行抗栓治疗的过程中，我们是建议使用华法令治疗的。

ASA的推荐是有持续或者是针法房颤患者，推荐根据INR来调整剂量，使用华法令，INR的靶值是2.5，它的范围可以控制在2-3之间。

这也是1类推荐，A级证据。

如果不能使用抗凝的患者，可以使用阿司匹林每天325mg来治疗。

我们对于这种房颤抗凝抗栓，抗凝治疗也要进一步的进行危险分层和治疗。

目前来说，对于中危和高危的患者，尽量我们都要建议使用抗凝治疗。

高危患者包括什么？

包括一些缺血性卒中或TIA，或者是有血栓栓塞事件，在房颤的时候已经形成了这种血栓事件，因为房颤造成血栓事件的这种患者，他的年龄又是比较大，比如说>75岁以上，房颤的患者就比较多了。

同时伴有高血压、糖尿病，或者是这些其他血管性疾病，包括机体的一些栓塞性的疾病。

由于房颤造成的对于多血管床的影响。

还有，就是我们心脏本身如果已经存在瓣膜病，心功能不全，或者是在超声心动图上我们提示了它有左室功能受损的一些证据，有心功能不全的一些证据的时候，这样的患者更容易形成血栓，所以他们的血栓栓塞事件是高发的。

这类患者就是我们常见的高危患者，这种高危患者，我们建议使用华法令抗凝治疗。

那如果华法令治疗有禁忌的这些患者，或者不适宜用华法令治疗的患者，我们就建议使用阿司匹林。

阿司匹林的剂量是每天75mg-300mg之间。

对于使用华法令治疗的患者，我们还要建议定期调整这个INR值，使它达到我们的靶值范围之内，这样才能够得到有效的抗凝的一些治疗的结果。

还有一部分病人属于中危患者，这些患者是年龄>65岁，而没有其他高危因素，比如说没有高血压、糖尿病，还有其他心血管疾病的这些患者。

还有，就是年龄<75岁，但是又伴有了其他的高危因素，比如说有糖尿病、高血压或者周围血管性疾病、心血管疾病，这样的患者，虽然他们属于中危人群，但是仍然要考虑抗凝治疗。

对于那些有禁忌证的病人同样可以选择阿司匹林。

对于危险性情况比较低的患者，或者是没有危险情况的病人，我们如果可以选择阿司匹林，但是我们建议对于大多数房颤的患者，用华法令治疗，是对确保它血栓生病事件减少的一个根本治疗。

所以我们所有病人经过定期评估，它的危险程度可能会有很多很多的变化的时候，这个时候我们建议重新分层或者尽早使用抗凝华法令治疗。