盐酸普萘洛尔综述分析解析.docx
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盐酸普萘洛尔综述分析解析
盐酸普萘洛尔综述分析解析
LT
与氢氧化铝凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。
8.酒精可减缓盐酸普萘洛尔片吸收速率。
9.与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速盐酸普萘洛尔片清除。
10.与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。
11.与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低盐酸普萘洛尔片清除率。
12.与甲状腺素合用导致T3浓度的降低。
13.与西咪替丁合用可降低盐酸普萘洛尔片肝代谢,延缓消除,增加普萘洛尔血药浓度。
14.可影响血糖水平,故与降糖药同用时,需调整后者的剂量。
【4】
6)使用现状
目前国内外对盐酸普萘洛尔的给药系统的研究非常广泛。
我国药典收藏了盐酸普萘洛尔普通片剂和注射剂两种剂型。
美国药典还收藏了缓释胶囊。
今年来研究较多的剂型还有:
透皮贴剂,渗透泵,微球,滴鼻剂,前提脂质鼻腔给药剂型。
【5】
7)合成路线
7.1立体选择性合
赵军等【6】以(R).1,2.丙酮缩甘油为原料,经过甲基苯磺酰氯酯化、a一萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等5步反应,合成(S)一普萘洛尔,总收率41%,光学纯度98%e.e。
该方法在立体选择性合成产物时,利用二氯亚砜与(2S).3一仅一萘基.甘油反应,生成1,2.亚硫酸环酯,不仅有效避免了2位羟基立体构型的消旋化,同时,也使得异丙胺化反应条件更为温和,提高了选择性,减少了副反应的发生。
7.2.以Q一萘酚类为原料合
普萘洛尔的结构式中含有一个萘氧基,所以以萘酚为原料的合成方法被多数学者研究,并且@萘酚成品较易取得、价格适当。
(1)朱长掣【7】以a一萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到1.萘基环氧丙基醚,再与异丙胺反应得到外消旋。
为提高中间产物产率,该作者研究了不同溶剂(水、乙醇、DMF、THF以及水和CH2C12)对反应的影响。
比较加热和室温两种条件对产率的影响,并且伴随着大量环氧化合物开环副产物生成。
用乙醇做溶剂在室温条件下,产率明显提高,且未发生环氧化合物开环及其他副反应。
1.萘基环氧丙基醚在异丙胺中发生开环氨化反应,只需稍加热即可,且产率高、副反应少,所得粗产物在环已烷中重结晶,得到白色外消旋普萘洛尔结晶产物。
得到的最大终产率为50.37%
】
(2))章思规等【8】书中收录用a.萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、80"C条件下反应,控制温度100-a:
5"C,保温数小时,用稀盐酸调节pH至中性,去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷,加异丙胺,反应8小时,冷却结晶过滤。
该方法收率53.1%。
然后用活性炭脱色,过滤,干燥后回收,收率88%。
终产率为46.73%。
(3)Shivani,Brahmam等【9】J研究发现工业上常用的锌化合物是一种新型、高效的催化剂,用作环氧化合物的开环反应,反应受电子和电子排列的影响,研究发现锌类化合物的反应活性如下:
Zn(C104)。
6H20>>Zn(BF4)2’xH20~Zn(OTf)2>Znl2>ZnBr2>ZnCl2>Zn(OAc)2>ZnC03。
用Zn(C104)‘6H20做催化剂效率最高,中间反应的催化效率可以达到100%,通过NRM测得产率可以达到90—100%,并且所需反应时间较短。
(4))HisashiTakahashi等【10】1研究发现3.(芳氧基).2.氧一1.1丙基衍生物的不对称氢化作用能够高效合成盐酸普萘洛尔。
该反应分四部分完成,每步的产率分别为91%、62%、51%、98%,得到的盐酸普萘洛尔粗产物光学纯度为90.8%e.e,为了提高光学纯度,在乙醚中进行重结晶,产物产率92%(约100%e.e),反应所得物最终产率约为26%。
其中关键合成步骤:
(5)KaterinaLeftheris和MurrayGoodnm【11】合成了(R).和(S).普萘洛尔,光学纯度在98%e.e以上,该反应的关键是合成(R).和(S)-甲苯磺酰基一1,2一丙二醇,通过芳香基二醇的环氧化作用转移甲苯磺酰基,产率35%
(6)SotaroMiyano等【12】f使用选择性异构体N.氧化物的形式合成普萘洛尔,通过改变钛/酒石酸、水、催化剂、底物的比例和温度研究对反应的影响。
改善后发现使用2:
l的钛/配合基做催化剂,以及在反应物温度降低和添加催化剂前,在室温条件下将乙醇胺、二烃基酒石酸、钛异丙醇盐在CH2C12环境中混合反应30分钟,对催化剂效率及产率有显著增加,最大产率可达90%。
(7)王燕等【13】以手性Salen.CoⅢ即[(I乙R).N,N’.双.(3,5---叔丁基水杨基)一1,2.环己二胺(2.)】乙酸钴催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(s)-环氧氯丙烷和(R).3-氯一1,2一丙二醇,以(S)一环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S).3.氯.1,2.丙二醇,其与卜萘酚反应得(S)一3一(1一萘基)-丙烷.1,2.二醇,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺作用得(S).普萘洛尔,总收率80.9%,光学纯度大于99%:
而同样以(S)一环氧氯丙烷为手性原料直接与l一萘酚反应得(2R)一3.(1.萘氧基).1,2一环氧丙烷,再与异丙胺作用得(R).普萘洛尔,总收率74.5%,光学纯度大于99%。
8.国内生产厂家
目前国内生产普萘洛尔的厂家主要有:
东北制药总厂,丹东制药厂,上海医药第15制药公司,北京第二制药厂,成都第一制药有限公司等。
【14】
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