关于阿莫西林钠的研究报告.docx

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关于阿莫西林钠的研究报告

关于阿莫西林钠的研究报告

一、研究背景

（一）产生原因：

二、药物基础信息

化学名:

 （2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠

英文名:

 AmoxicillinSodium

中文名：

阿莫西林钠

结构式：

分子式:

 C16H18N3NaO5S

分子量:

 387.40

概述：

阿莫西林钠（Amoxilinna）英文名：

AmoxicillinSodium－340C16H18N3NaO5S387.40本品为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-【（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙醚氨基】-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环【3.2.0】庚烷-2-甲酸钠。

按无水物计算，含阿莫西林（C16H19N3O5S）不得少于85.0％。

CAS编号:

34642-77-8

质量标准:

EP5，BP2002和CP2005

用途：

一种最常用的青霉素类广谱抗生素。

主要成分为阿莫西林钠的西药：

注射用阿莫西林钠、注射用安灭菌。

三、药物基本特征

性状：

本品为白色或类白色粉末或结晶；无臭或微臭，味微苦。

有引湿性。

本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。

比旋度取本品，精密称定，加水溶解制成每1ml中含2.5mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为+240°至+290°。

四、药物的发展过程及生产工艺

（一）溶媒结晶制备法

1.生产工艺——阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法

（专利号：

CN200410043624.8 ）

本发明涉及西药的制备方法，具体为阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法。

其特点是：

（1）异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持15℃-20℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：

异辛酸钠0.38-0.49份、无水乙醇1.96-2.48份；

（2）阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持10-15℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：

阿莫西林1份、无水乙醇2.3-3.5份、二异丙胺0.68-5.4份；

（3）阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为15-20℃，搅拌为50-80转/分钟，反应全过程为100-150分钟。

2.溶媒结晶法的改进（发展）：

阿莫西林三水酸溶于乙醇/三乙胺中，然后与异辛酸钠乙酸甲酯溶液混合，即可析出阿莫西林钠结晶。

结晶液中滴加少量碳酸钠水溶液以改善产品澄清度。

所得产品在温度40度，相对湿度75%条件下做，加速试验2个月，考察产品质量稳定性。

结果：

工艺改进后，收率可达91%，质量符合chp2005标准要求，加速试验2个月质量合格。

结论：

该工艺简化了溶剂系统，产品质量和稳定性好，适合工业化生产，产品有待进一步考察。

参考文献：

《溶媒结晶法制备阿莫西林钠工艺改进》ShandongLukangPharmaceuticalCo.Ltd.Jining272021

（二）喷干制备方法

（三）两种制备方法含量稳定性的考察

用高效液相色谱法测定两种工艺生产的阿莫西林钠的含量,并通过加速实验跟踪测定了阿莫西林钠随时间变化,其含量的变化情况,从而考察以下两种工艺制得的阿莫西林钠的稳定性。

在加速实验条件下,测得喷干工艺与溶媒结晶工艺所制得的阿莫西林钠含量降解结果如下显示，可以看出，原始含量基本相同的两种工艺所制阿莫西林钠的含量降解速度不同。

在第1天时,喷干工艺所制得的阿莫西林钠,其含量下降了2%;而溶媒结晶工艺生产的阿莫西林钠含量仅下降了1%。

在第10天时,喷干工艺所制得的阿莫西林钠,其含量下降了5.1%;而溶媒结晶工艺生产的阿莫西林钠含量仅下降了2.1%。

在第15天时,喷干工艺所制得的阿莫西林钠,其含量下降了7.4%,稳定性较差（含量下降大于5%）;而溶媒结晶工艺生产的阿莫西林钠含量仅下降了2.3%,稳定性较好（含量下降小于5%）

由此证明,溶媒结晶工艺生产的阿莫西林钠的含量稳定性要好于喷干工艺。

结论:

溶媒工艺制得的阿莫西林钠的含量稳定性较好。

参考文献：

《两种不同工艺制阿莫西林钠含量稳定性考察》

哈药集团制药总厂（150086）

ISBN7一5025一2736一2/R·60.中国药典〔S〕.

五、药物的药理作用机制与其药代动力学

（一）药理作用机制：

阿莫西林钠为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。

阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。

AMO抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的B-内酰胺环,可专一性地与细菌内膜上靶位点结合,抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性,从而阻碍细胞壁黏肽的合成,使细菌的细胞壁缺损,菌体膨胀裂解。

（二）药代动力学：

肌内注射阿莫西林钠0.5g后达峰时间为1小时，血药峰浓度（Cmax）为14mg/L，与同剂量阿莫西林口服后的血药峰浓度相近。

静脉注射该品0.5g后5分钟血药浓度为42.6mg/L，5小时后为1mg/L。

该品在多数组织和体液中分布良好。

静脉注射该品2g后1.5小时脑脊液中的药物浓度为2.9～40.0mg/L。

该品可通过胎盘，在脐带血中浓度为母体血药浓度的1/4～1/3，在乳汁、汗液和泪液中也含微量。

阿莫西林的蛋白结合率为17%～20%。

该品血消除半衰期（t1/2）为1.08小时，60%以上以原型药自尿中排出，约24%药物在肝内代谢，尚有少量经胆道排泄。

严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。

血液透析可清除该品，腹膜透析则无清除该品的作用。

参考文献：

《浅谈西药阿莫西林在临床上的应用》1007-8517（2009）02-0059-01

六、药物的药效学特征与临床应用

（一）在健康人体内的药效学（与药代动力学）：

近年来研究表明,B内酰胺类抗生素抗菌作用为时间依赖性,其疗效主要与抗生素血药浓度维持超过致病菌MIC持续时间占给药间隔的百分比有关。

阿莫西林钠为治疗社区呼吸道感染的首选药物,常用给药方法为625mg（500/125mg）,每日3次。

如果将3次给药改为2次给药,可方便病人,提高病人依从性。

因此,本文研究阿莫西林/克拉维酸的T>MIC,评价口服阿莫西林62mg（500/125mg）,每日2次给药方案的可行性。

方法：

通过对健康男性志愿者单次口服阿莫西林钠片625mg,用微生物法测定阿莫西林的血药浓度及尿药浓度。

结果显示：

血药浓度-时间曲线符合二房室模型,阿莫西林的主要药代动力学参数:

Cmax为（7.69——0.74）mg·L-1,tmax为（1.39—0.53）h·t1/2B为（1.30——0.57）h,AUC0-]为（19.95——1.76）mg·h·L-1,CL为（27.83——3.97）L·h-1,24h尿累积排泄百分率为（61.34—23.45）%。

T>MIC为4.7—>8h,占给药间隔比例为39%——67%,对青霉素耐药肺炎链球菌株,T>MIC接近30%。

结论：

对社区获得性呼吸道感染所常见敏感致病菌,阿莫西林钠625mg,每日2次,有较好疗效。

参考文献：

《阿莫西林/克拉维酸钾片在健康人体的药代动力学与药效学》1001-6821（2006）01-0040-04

（二）治疗急性细菌性感染临床疗效：

广谱半合成青霉素阿莫西林（经氨节青霉素,moxalin）抗菌谱广，抗菌作用强，在临床广泛应用于呼吸、泌尿、胆道等系统感染,对于敏感菌所致败血症、脑膜炎、皮肤软组织感染及伤寒也有较好疗效,但其对产酶耐药菌引起感染疗效不佳。

舒巴坦（sulbactam,SBT）为青霉烷矾类口一内酸胺酶抑制剂,能抑制临床上常见的质粒或染色体介导的日一内酸胺酶L”。

开发并应用日一内酸胺酶抑制剂与日一内酸胺类抗生素的复合制剂,可以有效解决细菌对日一内酸胺类抗生素的耐药问题。

为了评价IV类新药注射用阿莫西林钠/舒巴坦钠的临床疗效和安全性,用阿莫西林/克拉维酸钾为对照药,进行多中性随机对照的临床研究,现总结如下。

方法：

用多中心随机对照的方法,比较了国产阿莫西林钠/舒巴坦钠轻度感染,每次1.59,每12hl次,中、重度感染每次309,每12h或8hl次,与阿莫西林/克拉维酸轻度感染每次1.29,每12hl次;中、重度感染2.49,每12h或8hl次,治疗急性细菌性感染的临床疗效和安全性。

结果试验组的痊愈率和有效率分别为80.88%和95.58%,细菌清除率为96.42%;对照组的痊愈率和有效率分别为75.36%和94.20%,细菌清除率为95.24%,两组差异无统计学意义。

试验中末发现应用阿莫西林钠/舒巴坦钠的严重药物不良反应。

临床疗效比较：

随机对照临床试验结果表明,试验组与对照组病例分别为68例和69例。

包括呼吸系感染90例,泌尿系感染47例。

试验组治疗轻度感染12例,中度感染43例,重度感染11例。

对照组治疗轻度感染12例,中度感染46例,重度感染9例。

试验组与对照组对轻、中、重度感染平均疗程分别8.25步280,9.67于3.08;8·74十2.17,9.65士2.39;1027土1.85,11.89上2.37。

呼吸系感染治疗试验组平均疗程（9.12天）比对照组（10.27天）短,尤以重度呼吸系感染差异显著,泌尿系感染治疗两组平均疗程无显著差异

结论：

国产阿莫西林钠/舒巴坦钠对急性细菌性感染的临床疗效好,且药物不良反应少。

参考文献：

《阿莫西林钠/舒巴坦钠治疗急性细菌性感染疾病的多中心临床研究》1001一6821（2003）05一0323一07

七、药物的不良反应

超剂量使用注射用阿莫西林钠可能会增加患者肾损害发生风险。

注射用阿莫西林钠适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致各种感染中病情较重需要住院治疗或不能口服的患者。

国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，注射用阿莫西林钠严重病例报告中肾损害问题比较突出，而肾损害的病例报告中，90%以上的病例属于超剂量用药。

2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到注射用阿莫西林钠的不良反应报告3349例，涉及不良反应表现4156例次，不良反应/事件主要表现为：

皮肤及附件损害、消化系统损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害、泌尿系统损害等；其中严重病例169例，占所有报告的5.04%，表现为泌尿系统损害的有54例，占所有严重病例的31.95%，主要表现为：

血尿、急性肾衰竭、肾功能异常、间质性肾炎等

注射用阿莫西林钠严重病例不良反应/事件累及系统前三位的分别是：

全身性损害，主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热等；泌尿系统损害，主要表现为血尿、急性肾衰竭、肾功能异常、间质性肾炎等；呼吸系统损害，主要表现为呼吸困难、胸闷、憋气、哮喘等。

注射用阿莫西林钠肾损害的特点：

　　1、多为速发型反应，严重程度具有剂量相关性，剂量越大，严重程度越高，但经及时停药救治预后较好。

　　2、以50岁以上老人和10岁以下儿童多见。

　　3、在正常剂量和超剂量使用下均有发生肾损害的可能性，超剂量用药引起的肾损害起病时间短、恢复慢，更为严重。

相关建议：

建议医务人员严格按照药品说明书规定的用法用量给药，用药过程应该加强肾功能监测，避免单次剂量过大、浓度过高、滴速过快或长时间使用；对肾功能障碍患者、老年患者应注意调整用药剂量，对于未成年患者应按体重给药，并应告知监护人风险，加强随访和监测。

　　建议药品生产企业应对说明书相关内容进行修订，完善风险提示信息；加大药品不良反应监测力度，加强临床合理用药的宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生；制定并实施有效的风险管理计划，保证用药安全。

八、药物的检测、鉴定与含量测定

（一）检测

取本品适量，加水溶解并制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定（附录ⅥH），pH值应为8.0～10.0。

溶液的澄清度与颜色取本品5份，各0.6g,分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色7号标准比色液（附录ⅨA）比较，均不得更深。

有关物质取本品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中含0.55mg的供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含50μg的对照溶液。

照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的10％；再取上述两种溶液各20μl分别进样，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，供试品溶液如显杂质峰，各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰的峰面积。

水分取本品，照水分测定法（附录ⅧM第一法A）测定，含水分不得过4.0％。

热原取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含25mg的溶液，依法检查（附录ⅪD），剂量按家兔体重每1kg注射1ml，应符合规定。

无菌取本品，分别加入100ml0.9%无菌氯化钠溶液中，使溶解，用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录ⅪH），应符合规定。

（二）鉴定

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与阿莫西林对照品主峰的保留时间一致。

（2）本品显钠盐的火焰反应

（三）含量测定

照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅为填充剂；水－甲醇（75:

25）为流动相；检测波长为254nm。

理论板数按阿莫西林峰计算应不低于1500，阿莫西林峰和其他杂质峰的分离度应符合规定。

测定法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.2mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林对照品适量，同法测定。

按外标法以峰面积计算出供试品中C16H18N3NaO5S的含量。

测定方法的比较与改进：

通过对《中国药典》版和《英国药典》中阿莫西林钠的高效液相测定方法进行了对比研究。

发现：

用色谱柱:

天和色谱液相填充柱Cl。

（250~x4.6mm10um）;流动相:

水一甲醇（75:

25）,ph5.0磷酸缓冲液一乙睛（96:

4）;检测波长:

254nmm。

在0.1一0.5mg·ml-1范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系,r=0.9996,以ph5.0的磷酸缓冲液为溶剂。

本方法在阿莫西林含量测定过程中具有良好的稳定性及重现性。

九、药物的市场分析：

以国内外阿莫西林钠总体市场发展现状为背景,结合当前我国阿莫西林钠产业及其上、下游相关产业政策,对中国阿莫西林钠行业总体市场特点、阿莫西林钠市场结构，阿莫西林钠产业链发展现状,以及国内市场对阿莫西林钠产品的供需情况做以较系统分析，同时，分析了中国阿莫西林钠市场的区域规划，包括阿莫西林钠产业的区域分布，各区域发展格局、区域产业重点和规划导向以及未来区域产业发展趋势。

（一）全球产业市场规模分析

2007-2012年全球阿莫西林钠行业市场规模增长速度分析（单位：

美元）

（二）中国阿莫西林钠产业发展现状

产业规模与增长：

2007-2012年我国阿莫西林钠行业工业总产值增长速度分析（单位：

千元）

产业盈利水平：

2007-2012年行业利润总额分析（单位：

千元）

区域市场结构：

2012年中国阿莫西林钠行业产业分布分析

增长速度：

2007-2012年我国阿莫西林钠行业市场增长速度分析（单位：

千元）

可以看到，阿莫西林钠从不良反应、市场竞争和耐药性等几个方面来讲，其市场的火爆与走红正在一步步展现，具有很有潜力的市场发展。

未来的竞争也将是新产品的竞争，即新技术工艺的竞争，因此必须引起国内有关企业的高度重视。

十、结论