二尖瓣脱垂的基因研究进展全文.docx

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二尖瓣脱垂的基因研究进展全文

2021年二尖瓣脱垂的基因研究进展（全文）

  二尖瓣脱垂（Mitralvalveprolapse，MVP）是一种临床上常见的现象，也是最常见的心脏瓣膜结构异常。

根据目前的诊断标准，其自然人群患病率为2－3％[1,2]，全球可能超过约1.78亿人[1]。

MVP的解剖特征为二尖瓣前后瓣叶之一或两者在收缩期向左心房移位[3,4]。

由于许多MVP预后良好，被认为不发生远期不良后果[5－7]。

但是，最近研究提示，MVP和恶性心律失常[8,9]、心力衰竭综合征[10]和心内膜炎[11－14]等不良事件相关，部分病例甚至可能发生心源性猝死[8,15]，因而愈发引起人们的重视。

MVP通常作为一种独立存在的病变，但MVP也是不少临床综合征或心肌病中的合并病变[16]，例如多种结蹄组织疾病综合征（马凡综合征等）[17]和特发性扩张型心肌病[18]。

不少研究发现，大约35~50％的病例中存在家族性模式，强烈提示MVP存在遗传因素[19－21]。

MVP分型的复杂多变，预后的明显分化，以及病因不确定的猝死等严重不良预后的存在，使得从病因学角度对该疾病进行遗传性研究具有重要意义。

一、流行病学

  MVP早期的流行病学报道差异较大，自然人群中MVP的患病率报道5－15％[1,22]，甚至有报告高达35％。

造成这种患病率差异较大的原因可能是与部分研究的设计欠佳、以及早期MVP定义标准不严格有关。

Levine等在1987年、1988年发表的两篇论文中[3,4]，提出了MVP的超声诊断标准，并沿用至今。

根据这种相对严格的标准，1999年Freed等基于Framingham人群研究发现，MVP在自然人群中患病率约为2.4％[1]。

目前认为MVP患病率2－3％，男女比例接近，估计美国患病人数为1700万，全球达1.78亿[1,2]。

MVP可以散发，也可以以家族聚集形式存在。

研究提示，自1960年代以来，在先证者的一级亲属中患病率为5－20％[23－25]。

多数情况下，MVP并不出现症状和临床情况，预后也是良性的，但是部分病例预后不佳，可能出现具有临床意义的二尖瓣返流、心内膜炎、心力衰竭综合征、恶性心律失常，甚至出现心源性猝死（Suddencardiacdeath,SCD）[8,9,14,15]，因而，MVP也常被认为是一种异质性疾病，即同样表现为MVP，但病因学和预后可能不尽相同。

临床上，MVP目前仍然是心脏瓣膜手术的最常见指征之一[2,26]。

二、MVP的分型和诊断标准

  1．MVP分型

  根据MVP是单独存在，还是存在于其他临床综合征，通常将MVP分为两大类，即综合征型和非综合征型，临床上常见的MVP多为非综合征型。

综合征型MVP常见于一些已经确定的临床综合征中，通常是该综合征中表现的一部分，常见的有马凡综合征和Loeys－Dietz综合征等[16,17]。

而非综合征型MVP可以看作一种退行性疾病，通常与进行性粘液样变性有关，或与纤维弹性缺乏有关[27,28]。

  由于缺乏基因学研究的充分证据，而已知已经定位的基因相关的MVP表型之间可能存在一定差异，因此非综合征型MVP的具体分类方法尚存在争议。

目前一般认为，非综合征型MVP至少可以分为三种亚型，1）是粘液样变为主的MVP，即常说的巴洛氏病（Barlow’sdisease）[28]，其表现特征为二尖瓣前后瓣叶均冗长、增厚和脱垂，常合并二尖瓣瓣环脱位（Mitralannulardisjunction，MAD）[29]，临床上可因为二尖瓣瓣环扩张、瓣叶冗长和或断裂而出现二尖瓣返流。

病理学检查可以发现这种粘液性病变主要发生在瓣叶的海绵体层，可见间质细胞过度激活，III型胶原蛋白含量显著增加，I型和V型轻度增加；2）弹力纤维缺乏型（Fibroelasticdeficiency，FED），这种类型常被认为是一种较为纯粹的退行性病变，患者通常年龄较大，瓣叶菲薄，总体瓣叶长度可以正常，而仅在脱垂或连枷部分出现增厚和延长，二尖瓣瓣环扩张可不明显或仅轻度扩张，如果出现腱索断裂，可以造成二尖瓣返流。

病理学研究证实，FED存在相关弹力纤维相关成分的缺失，如弹性蛋白、胶原蛋白、以及蛋白多糖等；3）FLNA相关的MVP，或营养不良性MVP，这是一种X伴性染色体遗传性疾病。

与此类型MVP相关的FLNA基因定位由Kyndt等人在2005年首次报道，其特征包括男性患者常为重度表型，而女性患者仅轻度表达，可合并多瓣膜相关病变、二尖瓣瓣叶可以增厚和冗长，未发现存在腱索断裂和MAD。

尽管目前较公认这几种亚型的分类方式，但仍存在争议和不足，主要集中在以下几方面：

1）基因学的研究证据尚不充分；2）从经典的FED型MVP到经典的巴洛氏病，并不是泾渭分明的，而是存在明显的连续性变化；3）FLNA相关的MVP也有粘液性病变的报道，以及后文谈到的MVP的具有潜在意义的前驱形式等。

对MVP表现型的评估和基因学研究的进一步深入，将有益于对非综合征型MVP的精细分型提供依据。

  2. MVP诊断标准和预测

  早期对二尖瓣瓣环的立体结构的认识不够，MVP超声诊断标准不严格。

随着超声诊断技术的发展，基于对二尖瓣瓣环的马鞍形空间结构的理解和认识，Levine等人在上世纪80年代末首次提出并确定了MVP的现代超声诊断标准[3,4]，即在二维超声的胸骨旁长轴（PSLA）视图，二尖瓣前后瓣叶中一个或两个在收缩期向左心房移位超出瓣环水平至少2mm。

由于二尖瓣瓣环的空间立体结构和解剖特点，采用三维超声和心脏核磁共振技术作为辅助可以显著提高MVP诊断的特异性，可为临床研究和基因学表型研究提供更准确的诊断基础。

有研究提示，MVP还具有复杂的前驱表现，即在未达到诊断标准时，二尖瓣瓣叶收缩期向左心房移位尚未达到2mm，但瓣叶已经出现对合异常等现象。

且父母无论出现MVP或MVP前驱形式，都是后代出现MVP的预测因素[21,30]。

Filamin－13A（FLNA）基因相关的MVP还有其他一些重要的非典型MVP的表现，如舒张期的限制性运动等[31]。

由于MVP可能存在的腱索延长、腱索断裂、或瓣环扩大导致的瓣叶对合障碍，可以造成程度不等（微量至大量）的二尖瓣返流。

三、遗传学

  尽管MVP的基因学研究、尤其是基因定位方兴未艾[18－20,23,27,31－42]，但目前认为，MVP是一种遗传性疾病。

正由于MVP是一种异质性疾病，并且涵盖综合征和非综合征型，以及存在更多的亚型等特点，其基因筛查和定位难度较大。

目前对家族性疾病通常采用级联筛查（cascadescreening）的方法，该方法是通过系统的识别患者某种疾病和/或与这种疾病相关的基因变异的个体，然后将该相关基因的测试扩展到该个体的高危亲属，当发现更多该疾病的个体时，这一过程可以重复。

鉴于MVP存在上述复杂因素，级联筛查结果常变异性较大，但级联筛查对确定部分候选基因有帮助。

近年来，随着基因测序技术的进步，尤其是全基因组关联研究（Genome－wideassociationstudy，GWAS）技术和全外显子组和全基因组测序技术对所有基因编码序列进行深度测序[42]，正在成为基因发现、和潜在临床疾病的分子机制分析的金标准。

  1.综合征型MVP

  1.1结缔组织相关的临床综合征型MVP

  马凡综合症（Marfansyndrome）

  Fibrilline－1（FBN1）基因突变是导致I型马凡综合征的最常见形式[33]，这是一种常染色体显性遗传，患病率为1/5000[39]。

马凡综合征患者往往因MVP，在心脏听诊时听到喀喇音而首次发现。

随年龄增长，MVP的患病率从30岁时的43％可以增加到60岁时的77％，有13％的马凡综合征患者60岁时接受瓣膜手术[17,32]。

FBN1基因编码纤维蛋白－1，其与其他纤维蛋白－1结合，可以形成微纤维，为结缔组织提供韧性和弹性。

研究发现，正常情况下这些微纤维通常与生长因子结合，而FBN1异常时，未结合生长因子过量，影响全身结缔组织性能。

还发现转化生长因子β2（TGF－β2）和TGFβ受体－2（TGFβR2）基因的一些突变，也与马凡综合征相关。

  Loeys－Dietz综合征（LDS）

  Loeys－Dietz综合征包含TGF－β受体1和TGF－β受体2基因的突变[35]，最初曾被认为是马凡综合征中的一部分，现在认为是独立的疾病。

其患病率不详，分5种亚型。

最近一项研究发现，LDS的TGF－β受体2突变者，其MVP和二尖瓣返流的发生率显著低于马凡综合征，且很少需要外科手术[38]。

目前已经鉴定出5个基因，分别对应LDS的5种亚型[38]：

I型，转化生长因子－β受体1（TGF－β受体1）突变导致；II型，TGF－β受体2突变导致；III型，SMAD3突变；IV型，TGF－β2突变；V型，TGF－β3突变。

由于SMAD3而引起的III型LDS也称为动脉瘤－骨关节炎综合征（Aneurysm－osteoarthritissyndrome）。

在一组44名病例中，高达50％的SMAD3突变者存在二尖瓣病变（其中二尖瓣脱垂14％、翻转14％，中度或重度返流14％），提示MVP是该综合征的一部分[43]。

FBN1、TGFβR1、TGFβR2和SMAD－4等基因，全部参与TGFβ的信号系统。

  其他综合征型MVP患病率和基因特点详见表1。

表1其他结缔组织病病相关综合征型MVP

  1.2与结蹄组织病无关的综合征型MVP

  异倍体（三倍体）

  异倍体综合征如：

18三体综合征（Edwardssyndrome），13三体综合征（Patausyndrome）和15三体综合征，包含多种心脏缺陷，如MVP（经典为粘液性病变瓣叶，冗长的腱索，以及乳头肌发育不全）。

异倍体可与马凡综合征等MVP存在同样的特征。

如18三体综合征常见多发性瓣膜病变，可以累及二尖瓣和主动脉瓣瓣，同样以粘液性病变为主[52]。

  2.非综合征型粘液性病变MVP

  非综合征型粘液性病变MVP包括家族聚集性和散发病例。

早期一项研究表明，一种X染色体连锁隐性遗传的多瓣膜病只在男性成员中表达[32]，后续家族性研究提示MVP具有显著的年龄和性别依赖性表型表达和外显率，提示也存在常染色体显性遗传。

目前级联筛查研究已经确定了3个基因位点：

MMVP1、MMVP2和MMVP3：

①MMVP1，通过16p12.1－p11.2染色体的连锁研究鉴定，但该基因和编码蛋白尚未完全清楚[34]。

②MMVP2，Nesta等人在一个5代家族中定位到11p15.4位点，随后在同一家族中定位到DCHS1基因的一个错义变体（p.R2513H），在另一个不相关的MVP家族中也定位到该基因突变[53]。

DCHS1编码一种信号肽，属于钙粘蛋白家族，该蛋白在小鼠肝门发育过程中如果功能丧失可以影响细胞极性[53]。

③MMVP3，在一个3代MVP家族定位到13q31.3－q32.1号染色体[36]，但是，准确基因和编码蛋白质目前尚未定位。

  在X连锁遗传的家族中，FLNA基因发生P637Q突变[31]。

最近还有报道肌肉萎缩症相关的MVP家族，该类型的MVP可能和FLNA基因突变相关的MVP不同，其粘液性病变的瓣叶在舒张期运动受到限制。

  一项对非综合征MVP病例和对照组进行的GWAS发现了6个显著性基因组位点[20]。

其中重点研究了两个候选基因2号染色体上的TNS1和3号染色体上的LMCD1。

这两种基因在心脏瓣膜发育中均有重要作用。

TNS1编码tensin1蛋白，后者是一种肌动蛋白结合蛋白。

这种关联增强了MVP病因学中细胞骨架完整性的生物学重要性，TNS1缺乏的小鼠的二尖瓣后叶变大。

目前这种关联假定在TNS1调控增强子上，尚需要进一步的实验证实，特别是二尖瓣瓣叶细胞中这个遗传位置的基因调控，将明确是否TNS1在细胞迁移过程中，介导肌动蛋白和局灶性粘附蛋白之间的交互作用。

LMCD1编码心脏发育重要调控因子GATA6的转录因子抑制因子[37]。

斑马鱼吗啉代基因敲除可以造成房室瓣出现返流，但是，其与MVP风险确切遗传学机制尚不清楚，可能是由于原发性瓣膜缺陷，也可能是心脏发育缺陷的结果。

这两种有希望的候选基因是否均为MVP的遗传风险基因，有待进一步研究。

  2016年Ta－Shma等人采用全外显子分析技术，对5例家族性重度瓣膜病变的患者进行分析，鉴定出PLD1突变是MVP的遗传性风险基因，并通过小鼠模型基因敲除证实[54]。

  2019年Katelynn等人对一个具有遗传性常染色体显性遗传的非综合征MVP的大家族的分析发现，纤毛基因DZIP1发生了有害的错义突变，并通过携带该突变的小鼠模型证实了其致病性，可导致发育过程中纤毛生成障碍，进而出现成人粘液性瓣膜病变和功能性MVP。

作者随后通过之前1412例MVP病例组和2439例对照组的全基因组关联研究数据，进行了改良基因组富集分析，证实纤毛基因参与了MVP。

从而将GZIP1鉴定为MVP的一个遗传学病因基因[55]。

2019年Yu等人对同样全基因组关联分析样本进行了两通道基因组富集分析，发现Glis1基因在心脏瓣膜发育中起作用，并提示Glis1与MVP有关，是MVP遗传学风险的疑似基因[42]。

  3．特发性心肌病和离子通道变异与MVP

  扩张型心肌病（Dilatedcardiomyopathy，DCM）具有复杂的遗传学因素，其表型也多种多样[56]。

某些基因型与心律失常和DCM有关。

最近研究发现，HCN4突变（超极化激活的环核苷酸通道4）和MVP之间的联系[41]，HCN4突变的患者存在左室致密化不良（LVNC）和MVP合并窦房结功能不良碍。

HCN4参与早期胚胎心脏发育，有助于形成心肌和心脏传导系统，目前已有假设HCN4功能障碍可能参与形成MVP的分子机制。

FLNC基因编码伽马丝素交联肌动蛋白丝，FLNC突变缺陷可以导致骨骼肌肌病，最近被认为可以导致心律失常和DCM。

在2020年发表的最新一项研究[18]，入选了101个家族性MVP（巴洛氏病）病例，通过已知的522个与心脏结构异常（包括4种已经定位的MVP病因基因）、心律失常、结缔组织病等有关的基因进全基因组关联研究以及外显子研究，发现在已知MVP遗传家族中，仅发现1例（1％）与4种与已经定位的与MVP相关的基因有关的突变，反而是发现了6种不同心肌病相关的基因存在突变，发生率高达11％，研究提示这六种基因可能成为MVP病因定位的候选基因（HCN4、DSP、TTN、MYH6、TRPS1和TMEM67）。

MVP的发生频率以及与SCD、MVP和心肌疾病相关基因的相关性尚需要进一步研究。

四、展望

  作为一个常见的心脏结构和潜在的功能异常，我们对MVP至今依然知之甚少。

和古老的心房颤动一样，MVP曾被认为是一种良性疾病，而后又发现其可能合并心律失常、心力衰竭、心源性猝死等严重并发症，尽管目前经验仅在部分病例可能出现。

由于基因学研究技术手段的进步，认识日趋深化，为我们全面的了解这一组复杂的异质性疾病提供了基础。

随着基因学研究的进展，MVP的细化分型以及更多特性会逐渐揭开迷雾。

这些对我们更有效的了解这个疾病的全貌，和有针对性的开展防治工作具有重要意义。

诚然，也应该看到，尽管随着基因技术的快速进步，近年来已有多达4个MVP病因相关基因被鉴定，还有更多的基因位点已经被选定，多个候选基因等待进一步实验研究，但是正如前文所述，最新的全基因组关联分析和全外显子研究显示，已知基因突变在选定家族性MVP的吻合率仍较低。

这提示我们对于MVP，这一古老而常见的疾病的研究，刚刚拉开帷幕，期待更多的基因学研究从病因学的角度揭示MVP的更多特性，并为不良预后的量化鉴别奠定基础。