4胡小鹏阻断TSLP受体减轻过敏反应1017修改2.docx

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4胡小鹏阻断TSLP受体减轻过敏反应1017修改2

局部阻断TSLP受体可通过调节呼吸道树突状细胞而减轻过敏性反应

LocalblockadeofTSLPreceptoralleviatedallergicdiseaseby

regulatingairwaydendriticcells

LiyunShia,b,Shaw-WeiLeuc,FengXud,XielaiZhoua,HongpingYina,

LingfeiCaia,LihuangZhangb,*

aDepartmentofImmunology,HangzhouNormalUniversity,Hangzhou,PRChina

bInstituteofImmunology,ZhejiangUniversity,Hangzhou,PRChina

cDivisionofPulmonaryandCriticalCareMedicine,ChangGungMemorialHospital,Chiayi,Taiwan

dDepartmentofRespiratoryDiseases,SecondAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou,

PRChina

Received6March2008;acceptedwithrevision2July2008

Availableonline30August2008

胡小鹏译

摘要胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是控制以Th2细胞为主的过敏反应最主要的介质。

然而，在过敏原所引起的Th2型过敏反应中，TSLP受体（TSLPR）的作用以及在哮喘治疗中阻断TSLP信号所带来的影响仍然不清楚。

本研究展示了过敏原诱导哮喘小鼠模型呼吸道中TSLP快速积聚，这与嗜酸性粒细胞数量和白介素IL-5的产生有关。

在动物致敏之前，当TSLP信号被气管道内给药的TSLP抗体所阻断时，嗜酸粒细胞引起的呼吸道炎症、畸形杯状细胞增长以及Th2类细胞因子数量显著下降。

阻断TSLPR能够抑制呼吸道树突状细胞（DCs）成熟和转移以及它们启动CD4+T细胞的能力。

因此，局部应用TSLPR-抗体可以防止Th2型细胞介导的呼吸道炎症，至少部分是通过调节DCs的功能而实现的。

本项研究将来可能应用于治疗哮喘。

©2008ElsevierInc.Allrightsreserved.

引言

遗传、环境因素和免疫调节的参与使得过敏性哮喘发病机理变得复杂，慢性呼吸道疾病以呼吸道炎症和气道高反应（AHR,指因气道炎症而处于的过度反应状态，表现出敏感而过强的支气管平滑肌收缩反应，引起气道狭窄和气道阻力增加，从而引发咳嗽、胸闷、呼吸困难和喘息等症状。

）为特点。

然而，异常调节的Th2极化和扩增在这类疾病的发生中扮演了重要角色，Th2细胞在过敏原-引起的反应中的分化机制目前有待进一步研究。

呼吸道DCs特异的作用于抗原表位被认作是引起过敏反应的始作俑者，他们不仅能够处理呈递外抗原到达肺部淋巴结（LNs）,而且可以激活T细胞，并决定病灶部分发生哪种类型的免疫反应。

目前认为活化的DCs细胞之所以能决定Th细胞不同的分化方向很大程度上依赖于外源抗原和细胞因子的种类[5,6]，DCs细胞上Toll样受体（Toll2likereceptor,TLR）T的数据已经阐明了小分子是如何控制DC介导的Th1细胞的分化。

然而，是由哪些因子以及如何发生作用仍然缺乏相关数据。

阐明DCs细胞如何引起T细胞向Th2细胞分化是研究治疗过敏性哮喘的关键所在。

胸腺基质淋巴生成素（TSLP）能够强烈刺激DC-介导的Th-2细胞反应[7,8]。

他能够引起DCs细胞分泌产生IL-4,IL-5,IL-13等细胞因子进而刺激原始T细胞并激活Th2细胞的分化。

而且，TSLP也能活化CD11c+DCs产生CCL17andCCL22等趋化因子，募集Th2细胞到达LNs。

通过TSLP转基因鼠的过敏性皮炎和呼吸道哮喘以及明显的呼吸道炎症研究，表明TSLP是一种新型的致敏因子[9–11]。

与正常组对比，（Tslpr−/−）小鼠（一种缺少TSLP受体的鼠）不能与TSLP因子结合从而表现出呼吸道过敏反应显著下降，也表明了在呼吸道过敏反应中TSLP信号作用的重要性。

TSLPR是一种新型的一类细胞因子受体，包括IL-7Rα,构成了TSLP受体复合体[13]。

TSLPR的C端拥有一个酪氨酸残基，能够和磷酸化的Stat5结合并调节TSLP多重生物学功能[14].上述研究阐明了在过敏性疾病中TSLP/TSLPR的意义，并暗示治疗过敏性哮喘的一个新型药物靶点，但是TSLP过表达或Tslpr−/−mice的数据也不能排除一些特殊情况[15–17].另外，之前的研究证实肺内部的一些功能性分子激活作用细胞后也能够消除哮喘反应的主要症状，而腹膜内的白细胞仅仅部分的抑制呼吸道反应[18–20]。

这里我们利用了TSLPR抗体阻断过

敏原引起的哮喘小鼠模型体内的TSLPR，研究呼吸道炎症反应发展，并尝试去鉴定其内在的机制，着重从DCs研究,一种确信在Th2介导的过敏反应中起重要作用的细胞。

材料和方法

小鼠

雌性8-10周龄的BALB/c，购自浙江实验动物中心。

DO11.10TCR（323-339肽段特异的OVA）转基因鼠购自杰克逊实验室。

所有的小鼠饲养和维护均在无特定病原菌的设施里进行，杭州师范大学实验动物中心（No.SYXKZhe2005-0070）.所有生物医学研究的实验均符合动物伦理的相关规定。

OVA致敏和呼吸道刺激

三组小鼠（每组八只）在第1天和第14天腹腔注射由氢氧化铝（1.25mg）乳化的OVA（gradeV;Sigma，100ug）PBS200ul;非致敏控制组，注射不含OVA的含有PBS+氢氧化铝佐剂。

从第21天起，连续三天麻醉小鼠，使其吸入溶解于40ulPBS中的OVA100ug[9]。

最后一次刺激后，在24小时内分析。

在TSLPR阻断实验中，每次OVA致敏前30分钟，用三溴乙醇麻醉小鼠并给予气管内注射20ug的TSLPR-抗体（AF546,R&DSystem）或者是controlIgG（AB-108-C,R&DSystem）[18,20].阻断抗体的剂量条件是由先前实验摸索分析得到[18].

BAL和组织学分析

最后一次OVA致敏后的24小时内，用0.75ml0.1mMEDTA二钠盐溶解的钙离子和镁离子无菌的平衡盐溶液HBSS灌洗支气管肺泡三次。

BAL流动样以1400转5min离心形成一个细胞团和上清液，冻干并保存于零下八十度中待用。

BAL中的TSLP浓度由ELISA试剂盒定量分析，如9所描述的。

红细胞（RBCs）用氯化铵裂解缓冲液溶解，剩下的细胞用于细胞涂片（Cytospin2,Shandon,Che-shire,U.K.）并用Diff-Quik染色（BaxterHealthcare,Miami,Fl）.标准的血球计数板完成微细胞计数。

绝对细胞数值通过白血球在目标细胞群中的比例而估算出。

肺部组织研究，灌洗切除的肺叶，固定，截面5um，用苏木精和苏红染色（H&E）染色，分析细胞浸润。

呼吸道的粘液则通过连续的酸和希夫试剂（PAS）染色，凡是阳性反应均被显示成品红色。

评估肺部DCs的成熟和迁移状况

BALB/c鼠被灌输20ug的TSLPR-抗体或者IG（溶解于80ulOVA（10mg/ml））.控制组则注射80ulPBS。

收集肺部组织并用胶原酶三和DNA核酸酶一消化处理。

悬浮细胞（95%存活）用APC-CD11cFITC-MHCclassII，PE-CD40,CD80orCD86mAbs（BDPharmingen）分别染色，然后用流式细胞仪分析。

[21,22].

为了表明肺DCs细胞的转移在小鼠上用FITC-OVA（10mg/ml）（溶解了20ug的抗—TSLPR或者Ig,），40小时后，外围的和纵膈的LNs被收集，经过均质化，并用PE-MHCclassII和APC-CD11cAbs染色，最后通过流式细胞仪分析。

[22]

初始T细胞激活和分化，以及体外淋巴细胞的激活

骨髓细胞的分离培养已经在DCs介导的实验中被描述[23]。

8天后DCs被收集，加入OVA（10μg/ml）共培养过夜，再用媒介物处理或者加入100ng/mlTSLP（555-TS/CF,R&D），在某些实验中，抗-TSLP或Ig会在处理两小时后被加入。

第二天，收集DCs，洗涤，并与从DO11.10鼠体内得到的初始TCR转基因的CD4+T细胞以不同的比率共培养三天。

初始T细胞通过16h脉冲震荡摄取3H-thymidine（1μCi/well）从而评估细胞增殖情况。

收集上清液共培养物，ELISA（Biosource）.评估细胞分化情况。

从DO11.10mice分离得到的淋巴细胞加入5μg/mlofOVA323–339肽段共培养，研究总淋巴细胞的活性。

三天后，用ELISA检测TSLPR-抗体或控制组的Ig中干IFN-γ的表达水平。

通过骨髓注射得到的微量DCs诱导Th2细胞的分化

培养第8天，往DCs中加入OVA共培养过夜，TSLPR-抗体或控制组培养最后2-3小时也进行相同处理。

收集原代DCs,洗涤并用PBS重悬。

体外实验时，麻醉BALB/c小鼠并灌输2×106DCs。

数天后，取10-12只小鼠每天接触OVA气溶胶30分钟，24小时后处死。

[21,24].

统计

所有实验，每次独立事件通过双尾t检验评估显著性差异，通过使用MicrosoftExcel的数理统计分析相关系数，数据以数值±SEM.形式表示

图1小鼠呼吸道过敏性哮喘时TSLP表达水平上升。

（A）由ELISA测得OVA或PBS致敏小鼠支气管肺泡灌洗液中TSLP表达水平（B）TSLP表达量与嗜酸性粒细胞数量呈一定的线性关系（r=0.8347），（C）而ISLP与IL-5的线性关系则差一些（r=0.7845）。

数据以数值±SEM.形式表示，每组小鼠八只。

P<0.01

结果

致敏哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液TSLP水平显著上升

通过使用连续3天OVA刺激所建立的小鼠呼吸道过敏模型，我们研究过敏的Th2细胞表达TSLP水平，以及该细胞因子与疾病的关系。

如图1A所示，与控制组相比小鼠呼吸道OVA致敏时TSLP表达水平显著上升。

而且，TSLP表达与嗜酸性粒细胞数量和IL-5表达水平分别表现出一定的线性关系，这暗示实验中哮喘的发病机制与TSLP的协同作用有关。

TSLPR-抗体、Th2转移与粘液的产生局部治疗减轻呼吸道过敏症状

在哮喘鼠中TSLP表达量上升与IL-5表达量和嗜酸性粒细胞浸润密切相关，那么阻断TSLP信号是否会减少Th2产生细胞因子以及嗜酸性粒细胞浸润导致的过敏反应呢？

为了回答这个问题，也为了评估在过敏引起的呼吸道炎症中TSLP受体阻断后的作用，在用OVA致敏前，我们局部运用了相应的抗体阻断TSLPR（或Ig组）[18,20].像我们设想的那样，OVA致敏鼠的BAL总细胞数比PBS空白组的小鼠的要高。

然而，预先用抗体处理后的OVA致敏鼠的BAL细胞总数以及嗜酸性粒细胞和淋巴细胞量则会显著下降（图2A）。

与对照组相比，TSLPR的阻断还伴随着IL-4和IL-5表达量的显著下降，这两种细胞因子均可以增强Th1细胞表达IFN-γ。

TSLPR的阻断还可以显著的诱导IL-10上调作用，一种被认为是能够抑制免疫反应的细胞因子。

（Fig.2B）.

图2阻断TSLPR抑制过敏反应

实验组和阳性对照组的小鼠在OVA致敏前30min分别注射SLPR抗体或Ig。

（A）在最后一次OVA刺激后，分析支气管肺泡灌洗液细胞总数和特异细胞总数（B）以及细胞因子的表达量。

数据以数值±SEM.形式表示，每组小鼠五只。

P<0.01

为了进一步阐明TSLPR阻断在OVA引起的呼吸道炎症中的作用，我们也比较了不同组中的肺部组织切片。

如图3所示，OVA致敏鼠血管周围组织致密，细支气管周围有嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，上皮细胞中有大量粘蛋白产生，而这些在非致敏组中表达量很少。

相反，加入抗TSLPR的组则表现出呼吸道炎症显著减少，仅有少量的嗜酸性粒细胞浸润，以及呈现于呼吸道粘膜上的小杯状细胞组织变形。

在哮喘鼠中局部阻断TSLPR能够大量的减少呼吸道过敏反应，并趋向于使过敏引起的Th2分化偏离方向。

图3TSLPR的抑制减少肺部炎症。

OVA致敏小鼠在接受致敏刺激前均接受TSLPR抗体或Ig注射，处理30分钟。

24h后进行组织学检查。

肺部浸润细胞用H&E（A）染色，粘液产物用PAS（B）。

原始放大20倍。

TSLPR阻断作用对呼吸道致敏DCs成熟转移的影响

在致敏作用中DCs扮演了重要角色，吞噬抗原并导致哮喘的发生，鉴于TSLP已经被意识到是一种DCs的有效活化因子[7,8],我们因此想了解抑制TSLPR后肺部DCs是否参与由过敏原引起的炎症作用中，起到抗炎症作用，我们首先评估成熟的肺部DCs，这是呼吸道吞噬过敏原的起始免疫反应。

如图4A，与阴性对照组Ig处理的小鼠相比，用TSLPR-抗体预处理后引起了CD40，CD80,CD86,显著减少，还有荧光强度（MFI）也清楚的显示肺部DCs的MHC二类分子表达量下降，在起始接触过敏原期间抑制TSLPR的信号会影响到肺部DCs的成熟和活化。

另外，DCs转移至淋巴结是形成效应Th2细胞所必须的步骤[3,22]，因此，我们进一步评估了DCs在过敏反应中的迁移能力，灌流40h后在淋巴结发现大量携带荧光FITC-OVA标记的MHCII+CD11c+DCs证实了他们的迁移能力。

引人注目的是在纵膈淋巴结中，与阴性对照组相比，TSLPR-抗体处理组出现DC总数下降，而在外周淋巴结没有发现明显的差异。

（Fig.4B）这些显示抑制TSLPR对肺部DCs的迁移有显著影响。

图4TSLPR阻断改变呼吸道DCs的成熟和转移。

（A）来自OVA/Ig或OVA/anti-TSLPR处理后小鼠肺部细胞悬浮液的（FSC）/（SSC）图。

（B）OVA灌输24h后分析肺部DCs的CD40,CD80,CD86,andMHCII的表达。

图中纵坐标数值表示Ig或TSLPR抗体处理的小鼠肺部DCs的荧光强度（实心线）;虚线代表控制组。

（C）流式细胞仪染色测定的淋巴结LN单细胞悬浮液的FSC/SSC图，DCs被确定为CD11chighMHCIIhigh细胞（D）流式细胞仪检测显示，纵轴代表分别经PBS或FITC-OVA/Ig或FITC-OVA/anti-TSLPR处理后DCs转移到LNs外围或纵膈的数量，CD11c+MHCII+细胞数因为有FITC-OVA标记而被检测。

细胞的绝对数量表示为平均值±SEM.*P<0.05，**P<0.01。

TSLPR饱和影响TSLP-依赖型的DCs活化以及特异性T细胞的极化。

上述数据建立了TSPR抑制的预防作用，这是在呼吸道过敏反应中通过抑制DCs成熟和转移实现的，但目前TSLPR阻断作用对DCs促进Th2极化的影响还没有研究。

考虑到呼吸道的DCs在稳态或者炎症环境中连续不断地会由骨髓所更新[25,26]，我们因此利用BM-DCs和DO11.10Th共培养物去检测阻断TSLPR对DC功能的影响。

预期控制组显著的增强了OVA-DCs活化原始T细胞的能力，而TSLPR-抗体处理组的结果则相反（Fig.5A）.而且，分析共培养物中细胞因子的产生显示，与控制组DCs相比，TSLP-依赖型的DCs能够刺激T细胞产生大量

的IL-4，这与IFN-γ的下调有关。

预处理的TSLPR-抗体DCs也能够解除这个作用。

这些都显示了TSLPR作为调节信号在DCs功能的作用。

为了进一步描述TSLPR的生理功能，我们还评估了TSLPR抑制对总淋巴细胞培养的作用[27]。

如图5D所示，来自D011.10小鼠的淋巴细胞置于OVA培养后产生一定量的IFN-γ，通过关闭TSLPR后会导致其表达量显著上调，这个结果与先前tslpr−/−mice[12]观察到的一致，显示IFN-γ参与了TSLPR阻断后在体内的作用。

阻断TSLPR损害体内mDC诱导Th2发育的能力

为了更好的理解TSLPR抑制对体内DCs促进Th2分化的影响，并减少一些TSLPR-抗体的直接作用于呼吸道炎症中的效应细胞，在他们继承性转移到小鼠呼吸道之前，OVA刺激的mDCs进行TSLPR-抗体处理。

像预期那样，用OVA刺激免疫的小鼠显示出淋巴细胞和嗜酸性粒细胞大量的聚集。

然而，当TSLPR-抗体处理后，能够显著减少那些细胞引起呼吸道炎症的的潜能和Th2的分化，IL-4，IL-5表达的下降伴随着IFN-γ的稳步上调（Figs.6A,B）.这些数据有力的证实了过敏小鼠DCs中TSLPR的抑制能够制止DCs诱导Th2.

图5TSLPR阻断使得DCs体外诱导Th2反应的能力受到损害。

在OVA和TSLP（100毫微克/毫升）或媒介物的存在下，让骨髓衍生的DCs孵育过夜，在某些实验中，TSLPR抗体或Ig的量也增加了。

然后收集DCs细胞并与DO11.10Th细胞共培养3天。

（A）[3H]胸腺嘧啶掺入测定。

（B，C）用ELISA法评估在细胞培养中上清液的细胞因子（DC：

T=1:

10）表达。

（D）源自DO11.10小鼠培养的脾细胞带或不带TSLPR的抗体的IFN-γ水平也进行了分析。

数据也用平均值±SEM.*P<0.05，**P<0.01。

表示

图6TSLPR阻断使得DCs体外诱导Th2反应的能力受到损害。

小鼠注射

免疫球蛋白或TSLPR抗体处理，取原代培养的OVA敏感型的DCs或非敏感型的DCs，然后暴露于OVA10-13天。

（A）在最后OVA刺激之后24小时对支

气管肺泡灌洗液细胞分类计数进行评估（B）经OVA反复刺激4天的肠系膜淋巴结细胞的上清液中的细胞因子水平在体外用ELISA分析。

数据用平均值±SEM.*P<0.05，**P<0.01表示。

讨论

哮喘是一种复杂的免疫紊乱疾病，以各种炎症细胞浸润为特征，包括嗜酸性粒细

胞，巨噬细胞，肥大细胞，中性粒细胞，以及Th2。

而肺部DCs在过敏炎症的级联反应的发生上则扮演了更重要的上调煽动者角色，这中机制的形成不仅通过他们强大的处理呈递外抗原的能力，而且也得益于DCs能够协调免疫反应的独特特性[5,6]，因此他们成为理解哮喘发病机制的关键，也为过敏疾病提供新的治疗途径。

一系列实验显示外抗原如柴油机尾气颗粒，单倍体花粉，是通过促进活化作用和呼吸道DCs呈递抗原诱导过敏性的炎症反应发生，而且上调DCs产生的诱集Th2的趋化因子和促炎症因子在呼吸道中建立了一种免疫环境。

另外，组织中得到的因子如组胺，骨调素和胞外的ATP也一同组成了呼吸道特定微环境，指导DCs的过敏功能。

[30–32]

而这些TSLP被认为是操控DC初始化Th2反应的有效因子，并与过敏性的疾病紧密相关。

[8–12].

这里，我们证实在哮喘小鼠中TSLP的量显著上升，而且与IL-5的上升紧密相关并增强嗜酸性粒细胞的浸润，显示产生的TSLP是Th2介导炎症反应的原因，呼吸道产生TSLP是建立在暴露抗原的基础上，在免疫级联反应中是一个早期的阶段，导致了后续的过敏性炎症。

早前的研究表明TSLP主要由上皮细胞表达，这些细胞产生大量的TSLP主要用于应对由细菌产生的多肽（PGN）,脂磷壁酸（LTA）以及物理损伤，提示某些感染的恶化作用和哮喘中的创伤和过敏性皮炎[33,34]与之有关。

更有趣的是，某些促炎症因子如TNF-α或IL-1以及Th2的细胞因子IL-4或IL-13能诱导呼吸道上皮细胞或表皮细胞TSLP的表达，这意味着在TSLP信号中存在正反馈保持乃至放大过敏的炎症[35,36].这些研究强调了TSLP信号在Th2介导的炎症反应中的重要性，因此，在过敏性疾病中针对TSLP/TSLPR靶标的治疗将会是可行的[37]。

然而，像之前研究显示的，低水平的TSLP在维持淋巴细胞发育和内环境稳定起到了关键作用，破坏生成TSLP的系统会导致某些免疫紊乱像克罗恩氏病[16,17]，因此，在这种非适应性过敏炎症反应中更好的了解TSLPR信号的功能和机制并综合评价TSLPR阻断在过敏性疾病发生的作用是设计针对TSLP靶标治疗的关键。

这里，我们使用了OVA诱导哮喘小鼠模型，证实局部阻断TSLP信号后明显

抑制了呼吸道的炎症反应，并以少量的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸润，粘液的增生，以及Th2细胞因子产生下降为特征。

当从TSLP敲除鼠中排除了可能的系统效应，这个发现就建立了TSLPR介导信号在Th2引发的哮喘中的关键作用，更重要地，证实了TSLPR阻断在预防呼吸道过敏性反应的预防作用。

为了更进一步阐明TSLPR阻断抗炎症的机制，我们关注了呼吸道的DCs，在哮喘反应中关键的参与者，也是优先表达TSLPR的细胞。

我们首先评估了肺部成熟的接触过敏原后的DC并发现这些细胞当经过TSLPR-抗体处理后与阳性对照组相比，CD40,CD80,CD86andMHCII表达量下降了。

此外，OVA模型小鼠TSLPR-抗体处理引起迁移到淋巴结的DCs快速减少，表明TSLPR的阻断显著的抑制了呼吸道过敏反应DCs的转移活性，DCs的激活在TSLPR介导的过敏反应炎症中有着重要的生物学功能。

这个设想在之前的观察中以及得到证实，遗传过敏性皮炎发生与朗格汉斯细胞迁移到引流淋巴密切相关，并引起了TSLP的上调[7]。

呼吸道DCs成熟和移动是过敏性炎症反应的先决条件，我们在实验中观察到，通过阻断TSLPR下调DCs的活性的机制可能也是抑制Th2的诱导分化和减轻炎症反应的原因。

为了进一步阐明TSLP信号在DC介导的Th2诱导中的作用，我们通过共培养BM-DCsOVA-specific与DO11.10Tcells.评估了TSLPR阻断对DCs刺激以及使T细胞极化反应能力的影响。

发现TSLPR的阻断显著破坏了DCs刺激以及使T细胞增殖的能力，更显著的是，运用抗TSLPR能上调IFN-γ表达水平而下调IL-4的水平这似乎改变了DC对起始TH1/2的作用。

这个观察到的细胞因子结果是我们在过敏小鼠加入抗TSLPR后的支气管肺泡灌洗液发现的，并强调了TSLPR信号介导在调节DCs前过敏功能的重要性。

而且，在总淋巴细胞培养中，阻断TSLPR会导致IFN-γ的剧增，而伴随IL-4的下降（数据没有显示）这暗示IFN-γ在TSLPR关闭对Th2介导的炎症反应有着一定作用。

然而，IFN-γ在哮喘发病机制中并不是Th1必须的细胞因子，因为一些令人好奇的数据显示类浆细胞（pDCs），一种具有固有的抗无害抗原性质的特化的DC亚型[39],在过敏时能够快速引起IFN-γ产生，从而减轻炎症反应。

此外，一个新型的IFN-γ调节T细胞机制已经被识别，并展现出对过敏性疾病的预防作用。

[40,41].但是IFN-γ在TSLPR介导的生物活性机制中的作用仍需进一步调查，研究TSLPR阻断作用对调节T细胞或pDCs活性从而研发抗炎症的药物已经引起人们的兴趣。

我们的研究发现TSLPR的抑制能够调节DCs的功能，至少部分的，减少小鼠哮喘严重程度。

然而，近来越来越多的研究[42,43]表明TSLPR不仅仅在DCs表达，，在肥大细胞，巨噬细胞,以及CD4阳性T细胞中也有表达。

为了排除CD4阳性T细胞上的TSLPR中和的直接影响或者炎症反应中其他效应细胞的作用，我们又进一步做了在试管中经抗