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移植病理学进展

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移植病理学进展（zt）

移植病理学进展

移植病理学是随着器官移植学的发展而产生和发展的，移植学的进步与发展不仅提高了临床移植的疗效，同时也对病理学等基础学科提出了更多的研究课题和更高的要求，随着移植学临床与实验研究的深入，移植病理学亦取得了明显的进步，其已从最初的对多种原因所致的丧失功能的移植物的单纯形态学观察，到应用活组织检查的方法协助临床对移植术后排斥反应等合并症予以组织病理学诊断，直至目前可在一定程度上对移植物的预后予以评估，同时也帮助我们对缺血再灌注损伤、排斥反应、免疫抑制剂毒性损伤等多种合并症的致病机理有了更深入的认识。

一、移植物活组织检查病理学诊断标准的进展

（一）心脏移植活检诊断标准

对移植物的活组织检查（活检）仍被认为是诊断移植术后以排斥反应为主的多种合并症的一项最直接可靠方法，在多数的文献中常被称为诊断的“金指标（goldenstandard）”。

CarlWilliamson在1926年最早报道了移植物的病理学形态1，随后随着各种类脏器移植的先后开展，已有了对各移植器官组织病理学特征的大量观察与全面研究，活检已被广泛应用到对术后合并症的诊断与鉴别诊断中。

最初活检主要被少数有大的移植例数的移植中心所采用并取得了最初的经验，但各移植中心均依据自己的经验对排斥反应予以诊断而缺乏统一的诊断标准。

最早建立活检病理学诊断标准的为心脏移植，也许由于移植心脏组织中除心肌炎、巨细胞病毒（CMV）感染或移植后淋巴组织异常增生（posttransplantlymphoproliferativedisorder,PTLD）等情况外，较少有排斥反应出现的淋巴细胞浸润，因此移植心的排斥反应诊断标准早在1989年即由Billingham提出2并在1990年由ISHLT正式建立3，是移植器官中最早建立的活检诊断标准（见）。

这一标准的建立不仅为移植心脏的活检建立了一个规范的组织学诊断依据、为排斥反应划分了不同的程度及对活检标本的质量提出了明确要求，其更重要的意义是为其它移植器官活检的组织诊断标准的建立确立了一个典范，同时为单个移植中心内新的免疫抑制剂的应用与疗效评估提供了很好的帮助，而且进一步为多个中心间新的免疫抑制药物应用后疗效比较及多中心间的交流提供了良好的依据。

1994年9月由最初制订1990年LSHLT标准的小组在Stanford大学医学中心对1990年的标准予以改进与简化，目前虽然1994年的简化标准仍未被ISHLT所采用，但各单个移植中心可自行予以引用。

在移植心脏活检组织中有时可见心肌心内膜下的淋巴细胞浸润并可侵入并损伤邻近的心肌组织，这一现象最初由Billingham1995年发现并以最初被发现具有这一现象的者名字名名为“Quilty效应（Quiltyeffect）”，这一现象是指局限于心内膜下的单个核细胞聚集（称为QuiltyA），其主要为T淋巴细胞，此外还有少数巨噬细胞和B细胞。

时部分心肌活检中见有心内膜下淋巴细胞浸润并侵犯及损伤邻近内膜下的心肌而没有深部心肌组织内淋巴细胞浸润与损伤表现（Quilty。

“Quilty效应”的意义一直未完全明了，目前Joshi等4较长期的研究发现ISHLT中的QuiltyA和QuiltyB在预后上没有明显差别，并在1994年的改进标准中建议将两中类型合并，并且部分研究显示此种情况下不必加强免疫抑制剂治疗也是安全的。

由于移植心脏发生急性排斥反应时常伴一定程度的心内膜下巴细胞浸润，部分研究认为其是急性细胞性排斥反应组织学表现的一个方面，同时有部分动物实验研究发现，移植心脏连续的心内膜下有Quilty效应的淋巴细胞浸润但心肌组织内却没有急性排斥反应表现。

有时心内膜下浸润的密集的淋巴细胞与急性排斥时弥漫性的浸润方式不同但易与移植后淋巴组织异常增生（PTLD）混淆。

在形态诊断中如果由于组织切片不完整或不全面常易造成排斥反应诊断的困难，连续的多张切片有助于确定淋巴细胞的浸润是位于心内膜下表浅部位或深部心肌内。

有趣的是“Quilty效应”是在CsA作为免疫抑制剂在临床应用后才出现的，而且Mohacsi等5在新型免疫抑制剂雷帕霉素（rapamyin）及莱氟米特（leflunomide）中也可观察到类似变化。

（二）肾移植排斥反应活检诊断标准

研究得最为广泛的应为移植肾活检诊断的Banff标准，自1991年移植外科医师及病理学家在加拿大的Banff国家公园制定以来，又不断通过个人交流、网络阅片及每隔两年召开的Banff会议不断予以修订与完善。

最先推出的为Banff’93-95诊断标准67，随后1999年推出Banff97’标准8，目前应用最广泛的即为Banff’97标准（见http:

//tpis.upmc.edu），其较之Banff’93-95诊断标准的主要变化为提高了对肾活检标本的要求，banff’93-95标准中有7只肾小球及有一支动脉分支即为合格，而Banff’97标准中须有10只肾小球及至少2支动脉分支才为合格标本，具有7只肾小球及一支动脉血管分支只能为边缘性标本（marginalspecimen）；在排斥类型的确定中将“超急性排斥反应（hyperacuterejection）”的分类调整为“抗体介导性排斥反应（antibody-mediatedrejection）”，并进一步将其分为“速发型”即超急性排斥和“迟发型”即加速性排斥两种类型；将“临界性变化（borderlinechanges）”调整为“怀疑急性排斥反应（suspiciousofrejection）”；将急性排斥反应的Ⅰ级进一步依据肾小管炎性损伤的程度分为ⅠA及ⅠB两个类型，同时将急性排斥反应的Ⅱ级依据动脉血管损伤程度的不同进一步分为ⅡA及ⅡB两个类型；由于目前的研究认为移植肾的慢性失功是由免疫因素与非免疫因素共同作用的结果，其中免疫因素所致的闭塞性动脉血管病等慢性排斥反应组织学表现仅是其中的一个方面，而其它非免疫因素也可造成移植肾的慢性损伤，因此Banff’97标准中除沿用Banff’93-95标准中将慢性移植性肾病及分为轻、中及重度三级外，进一步在每一级别中通过判断是否具有慢性排斥反应特有动脉血管病变以帮助临床区分在慢性排斥反应或其它非免疫因素所致的非特异性慢性损伤。

同时在排斥反应外的“其它”合并栏中归纳出了其它合并症与排斥反应的鉴别诊断（见）。

（三）肝移植排斥反应活检诊断标准

在1994年洛杉矶世界胃肠病学大会（WorldCongressofGastroenterology,WCOG）的组织与支助下的国际工作会议在结合移植肝排斥反应的免疫生物学机制、肝脏特有的组织解剖学特点并尽可能对以前的术语予以简化与标准化，以使能为各移植这中心所接受而提出了关于移植肝排斥反应的有关术语及诊断标准，而其它同义语或相关名词则建议尽可能不予采用。

其提出的移植肝排斥反应的相应术语为体液性排斥反应、急性（细胞性）排斥反应和慢性排斥反应。

体液性排斥反应（humoralrejection）的定义为一种相对较少发生的由抗体与补体介导的移植肝排斥并导致移植肝失功，在移植后立即或在术后最初的1周内发生。

与体液性排斥同义的名词还有急性体液性排斥反应（acutehumoralrejection）、抗体介导性排斥反应（antibody-mediatedrejection）和超急性排斥反应（hyperacuterejection）。

引发体液性排斥反应的抗体为预存抗体或为移植后产生的抗供体MHC抗体、抗ABO血型抗体或抗血管内皮细胞抗体。

WCOG国际工作会议认为，由于体液性排斥迅猛的发生常致移植肝迅速失功而无须分类。

急性（细胞性）排斥反应（acute/cellularrejection）为供受体间免疫遗传学的差异所致移植肝炎性损伤，最初导致小叶间血管包括门静脉、肝静脉及肝动脉分支在内的血管内皮损伤。

与急性（细胞性）排斥反应同义及相关的名词有早期排斥（earlyrejection）、非胆管消失性排斥（non-ductopenicrejection）及可逆性排斥反应（reversiblerejection）等。

慢性（胆管消失性）排斥反应（chronic/ductopenicrejection）是由于供受者免疫遗传学的差异所致并有其它非免疫因素共同参与的不可逆的损伤过程，主要见于术后60天后，具有闭塞性动脉血管及胆管消失两种同时或单独存在的组织学特征。

与慢性/胆管消失性排斥同义及相关的名词有迟发性排斥（laterejection）、不可逆性排斥（irreversiblerejection）及胆管消失综合征（vanishingbileductsyndrome,VBDS）等。

关于肝移植排斥反应活检诊断标准问题，随着多数移植中心肝移植的开展，产生了多种肝移植排斥反应诊断标准。

1995年由Demetris等病理学家提出了移植肝排斥反应的术语及诊断分级体系即NIDDK-LTD排斥诊断体系9（NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseasesLiverTransplantDatabase,NIDDK-LTD（见），其对急性及慢性排斥反应均予以分类。

1996年Hubscher10提出了欧洲的移植肝急性排斥反应诊断及分级系统（EuropeanGradingSystemforAcuteLiverAllograftRejection）（见）。

在NIDDK诊断系统及欧洲诊断系统的基础上，1997年由一个国际小组提出了移植肝排斥反应活检诊断与分级的Banff标准（见）并参照Knodell等1981年提出的慢性活动性肝炎的量化诊断评分体系提出了对急性排斥反应予以分级和量化评分的排斥活性指数（rejectionActivityIndex,RAI）11（见），目前应用较为广泛的主要为Banff诊断系统及RAI。

2000年该国际小组再次对移植肝活检排斥反应诊断的Banff体系予以更新并增加了慢性排斥反应诊断分级（见）。

（四）肺移植排斥反应诊断标准

虽然移植肺排斥反应的诊断与分级标准早在70年代初即最先由Prop等在动物实验中进行了一系列研究，但直到1990年才由国际心脏及肺移植学会（InternationalSociatyofHeartandLungTransplantation,ISHLT）提出了正式的关于移植肺排斥反应的标准术语及分类。

1995年对这一标准予以进一步改进进而提出了ISHLT1995年的诊断与分类系统12（见），这一系统对1990年的诊断系统予以简化并进一步明确了支气管的炎性损伤在急性肺移植排斥诊断中的意义，使血管及支气管的损伤成为移植肺排斥诊断的两个主要依据。

对支气管损伤的认识是基于Yousem等的研究发现，急性排斥所致的支气管炎性损伤和管腔的纤维粘液样增厚可引起闭塞性细支气管炎（branchiolitisobliterans,OB）,以及肺感染因素引起的淋巴细胞浸润性气管或支气管炎也可增加发生闭塞性细支气管炎的可能性，从而使得在排斥时支气管的病变引起广泛的重视。

目前研究显示，移植肺的慢性排斥反应在心肺联合移植中又较单纯的肺移植更多见，而在单纯肺移植中，慢性排斥在双肺移植中较之在单肺移植中多见。

（五）胰腺移植排斥反应诊断标准

1987年由Sibley和Sutherland对移植胰腺进行了最大例数的、包括100例移植胰腺在内的组织病理学及免疫组织化学研究与报道，也是当时最大例数移植胰腺的临床病理学研究，其中认为对移植胰腺急性排斥反应的组织学诊断应在胰腺外分泌部分的间质内有不同成熟阶段的淋巴细胞浸润、以及包括血管内皮炎和/或动脉管壁纤维素样坏死（fibronoidnecrosis）在内的血管病变，而胰腺内分泌的胰岛没有