中国进展期乳腺癌共识指南 最全版.docx

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中国进展期乳腺癌共识指南最全版

2020年中国进展期乳腺癌共识指南（最全版）

摘要：

在2015年发表的《中国进展期乳腺癌共识指南（CABC2015）》（CABC2）的基础上，本指南进一步更新了进展期乳腺癌诊疗过程的一般原则、相关定义、疗效评估、治疗原则、用药策略及不良反应管理等内容；专家组系统阅读国内外多项关于进展期乳腺癌的临床研究（包括回顾性的资料分析），整理并总结了现有最新的乳腺癌相关指南，召开会议组织专家进行了多次讨论，将在循证医学基础上达成的专家共识整理成文，为从事乳腺癌专业的医生，尤其是在治疗进展期乳腺癌方面，提供参考。

同时也希望为患者了解乳腺癌提供帮助。

前言 

目前乳腺癌相关指南日益完善，本指南集合了乳腺癌领域知名专家多年学习和丰富的临床经验，在2015年发表的《中国进展期乳腺癌共识指南（CABC2015）》的基础上[1]，从2016年5月到2020年7月，由中国女医师协会乳腺疾病研究中心和北京大学肿瘤医院共同在北京召开的复发转移乳腺癌年度专题讨论会上形成和完善，是国内外专家的集体智慧结晶。

乳腺癌的发病率逐年升高，其治疗越来越受到医生的重视，在全国肿瘤登记地区每年新发乳腺癌病例545.29/10万，城市地区高于农村，在新发乳腺癌患者中，6%~7%的患者初次诊断即为进展期乳腺癌[2]，而最初诊断为早期乳腺癌的患者在接受辅助治疗后，其中30%的患者最终会出现复发转移[3-4]，这就意味着在今后的几年内，中国进展期乳腺癌的比例也会增加，并会出现一个较大的群体。

乳腺癌的治疗领域，早期诊断技术和新药研发都出现了蓬勃发展的态势，尤其是一系列新药的出现，更让乳腺癌的治疗得到了前所未有的进步，即便是进展期乳腺癌包括的原发局部晚期乳腺癌（即诊断时不能R0切除）、局部复发乳腺癌和转移性乳腺癌（metastaticbreastcancer，MBC）仍然有很多方法可以治疗。

目前进展期乳腺癌患者的中位生存时间为3~5年[5]，但不同亚型和不同转移部位的结果完全不同[6]。

有文献报道并分析了527例晚期乳腺癌患者的临床资料，其中位生存时间为55.5个月，激素受体阳性患者的中位生存时间为59.5个月，人类表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）阳性和三阴性[雌激素受体（estrogenreceptor，ER）阴性、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）阴性、HER2阴性]乳腺癌患者的中位生存时间分别为49.9个月和18.6个月[7]，而这一结果可能会因治疗方式的不同而改变。

 近5年来，各种抗癌新药的研究方兴未艾，大大提高了乳腺癌的治疗效果。

但由于进展期乳腺癌比较复杂，可以是单部位和单个病灶，也可以是多部位和多个病灶，因此治疗方法众多，既包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等全身治疗，也包括放疗、手术、射频消融治疗及介入治疗等局部治疗。

这些治疗方法均可以使患者获益，并可有效延长患者的生存时间。

在治疗乳腺癌的过程中，临床医生面临着很多问题。

例如，乳腺癌为什么会复发？

怎样才能减少复发或延缓复发？

临床医生需要告诉乳腺癌患者多少内容？

此外，临床医生还会被问到：

我得的是晚期肿瘤吗？

要化疗多久？

还能治吗？

还能活多久？

等等！

面对如此复杂的疾病，如何在已有的众多治疗方法中得心应手地选取合理、高效、准确的治疗方法是重中之重。

在进行了大量文献整理和许多专家讨论之后，专家组觉得有必要在以往工作的基础上，再次整理几次会议的内容并进行更新完善，力争用通俗易懂的语言撰写成册。

专家组从对疾病的理解，到追求最好的疗效，再到患者治疗经历的不良反应和承担的费用，反复思考，在循证医学的指导下，制定治疗进展期乳腺癌的共识和指南，旨在为患者提供最好的治疗方案，维持患者长期、良好的生活质量。

2013年11月，专家组在《癌症进展》杂志发表了《首届中国进展期乳腺癌共识指南（草案）》（CABC1）[8]；2015年进行了更新，并于《癌症进展》杂志发表了《中国进展期乳腺癌共识指南（CABC2015）》（CABC2）。

2016—2020年在北京举办的中国进展期乳腺癌会议上，来自中国20多个省市的乳腺肿瘤领域专家，以及来自美国、英国和法国的乳腺肿瘤专家共同对进展期乳腺癌的诊断和治疗进行了充分讨论，并由北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科医生负责整理成文。

时隔5年，鉴于国内外学者发表了诸多新的临床研究结果，专家组认为有必要进一步更新和完善CABC2指南。

在参考已发表指南的基础上，包括欧洲第4届进展期乳腺癌共识指南（4thESO-ESMOinternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer，ABC4）[9-10]、美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）乳腺癌指南[11]、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（ChinaAnti-CancerAssociationguidelineforbreastcancer，CACABC）[12]、中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）乳腺癌诊疗指南等，并参照近几年发表的新的临床研究结果，通过4次专家讨论会，专家组对进展期乳腺癌的热点问题进行了广泛且深入的讨论，最后修订成文。

内容提要 

本指南主要针对进展期乳腺癌的诊疗进行详细论述，包括对疾病的认识和治疗理念，多学科诊疗团队治疗进展期乳腺癌的基本原则，新药的临床应用效果和不良反应的管理，相关重要概念的定义，进展期乳腺癌患者的急症，以及检查与评估的频率。

同时针对不同分子亚型的药物治疗进行了详尽阐述，并完善了特殊转移部位的肿瘤的治疗原则。

尤其对临床中几个重点问题做了详细的描述：

①鼓励患者参加临床研究，近年来更多针对分子靶点的新药进入临床，为患者提供了更多的治疗机会，临床研究亦可成为患者最佳的治疗选择；②激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinase，CDK）4/6抑制剂治疗；③HER2阳性乳腺癌靶向治疗的联合和序贯；④三阴性乳腺癌的治疗进展；⑤分子检测对于治疗进展期乳腺癌的意义；⑥欧美国家已经上市，但国内尚未批准乳腺癌适应证或国内尚未上市的新药的合理使用；⑦不良反应的管理；⑧鼓励患者参与治疗决策的制定；⑨开展患者教育活动的意义。

同时本指南还补充添加了更多来自中国的数据，使其更适合中国的医生和患者。

中国进展期乳腺癌共识指南

（CABC2020） 

ChineseConsensusGuidelinesforAdvancedBreastCancer2020（CABC2020）

既往研究认为进展期乳腺癌不能治愈，但可以治疗，随着新药的不断涌现，尤其是针对不同分子靶点的靶向治疗药物，有望延长进展期乳腺癌患者的生存时间，甚至提高5~10年的治愈率。

因此，对于进展期乳腺癌的治疗，在延缓疾病进展、改善患者生活质量、延长患者生存时间的基础上，合理优选治疗方法十分重要。

进展期乳腺癌没有绝对的标准治疗方案，但也有规律可循。

进展期乳腺癌的诊疗和管理相对复杂，需从多方面考虑，包括疾病层面，例如患者辅助治疗后的无病生存时间、既往治疗药物及其疗效、分子类型、肿瘤负荷以及是否有需要快速控制的疾病症状和体征；同时还需要考虑患者层面，例如患者的意愿、年龄、月经状态、是否有其他慢性病、经济状况、社会和家庭的支持以及患者的心理因素等。

1进展期乳腺癌诊疗的一般原则 

1.1多学科专家团队 

进展期乳腺癌的治疗团队需要整合内科、外科、放疗科、影像科、病理科、心理医生、社会工作者、护士和姑息治疗专家等多学科的专业人员。

肿瘤专科护士或医生助理也应加入这一团队[13-14]。

建议该团队应使具有学术研究兴趣的成员尽可能涵盖实验室、转化和临床试验研究，后者尤其为患者提供了早期获得新药和治疗方案的机会。

1.2鼓励患者参与治疗决策 

在中国，多数患者不参与治疗决策过程，治疗决策多由患者家属参与并做出选择。

由于进展期乳腺癌的治疗是一个长期的过程，患者的依从性可影响治疗效果，所以专家组建议患者应积极参与治疗方案的制定，并确保患者对治疗决策有充分的知情权。

通常一旦被确诊为乳腺癌，患者需要大量的信息，包括如何治疗疾病、家庭的经济负担及对疾病的感受和承受能力。

一方面，中国的大多数家庭选择对患者隐瞒病情，他们担心疾病对患者的打击，甚至希望医生开具一张隐瞒病情的诊断书，不告诉患者自身疾病的恶性程度；另一方面，如果患者没有医疗保险，其诊治费用主要由子女承担，患者不希望给家庭带来负担，从而选择不告诉家属自己的病情，而这两种做法都是不恰当的。

因此，专家组鼓励患者及其家属共同参与治疗决策，并且由患者起主导作用。

在可能的情况下，应鼓励患者由支持他们的人（如家庭成员、护理人员、支持群体）陪伴，被邀请参与制定治疗决策。

1.3进展期乳腺癌有望治愈

经全面评估和确诊为进展期乳腺癌后，相关人员应对治疗的目的进行讨论，并告知患者，进展期乳腺癌患者可以有较长的生存时间，应该使用易懂的语言进行谈话，尊重患者的隐私和文化差异，并尽可能地提供书面信息。

1.4特殊治疗药物的选择策略

 帕妥珠单抗[15]、依维莫司[16]、CDK4/6抑制剂[17]、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[poly（ADP-ribose）polymeraseinhibitor，PARPi]、Alpelisib[一种磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol3-hydroxykinase，PI3K）抑制剂][18]、西达本胺、T-DM1等都已经获得美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）的批准，并已上市应用于乳腺癌的治疗，其中帕妥珠单抗、依维莫司、CDK4/6抑制剂和T-DM1[19]也在中国获批上市。

PARPi在中国先被批准用于治疗卵巢癌[20]，目前已被批准用于治疗乳腺癌易感基因（breastcancersusceptibilitygene，BRCA）1/2突变的乳腺癌[21-22]；西达本胺在中国被批准用于HER2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者[23]；Alpelisib在国外被批准用于治疗乳腺癌，在中国并未获得批准，但仍是乳腺癌可选择的治疗药物，其在中国的应用需谨慎考虑。

自CABC2发表后，已经有很多新的药物被报道改进了乳腺癌患者的生存情况，包括氟维司群[24-25]、帕妥珠单抗、CDK4/6抑制剂。

1.5治疗相关不良反应的管理 

对治疗相关不良反应进行客观可靠的评价，是进展期乳腺癌患者生活质量管理的重要部分。

每个患者对治疗不良反应的耐受性均存在差异。

医生应该使用标准的、经验证的工具或患者自我评价量表（patientsreportedoutcomes，PRO）来评估药物的安全性，通常使用不良反应常用术语标准（commonterminologycriteriaforadverseevent，CTC-AE）对不良反应的类型和严重程度进行评价（http:

//outcomes.cancer.gov/tools/pro-ctcae.html）[4]，这样可以更准确地反映患者的治疗获益和治疗危害。

同时，专家组推荐采用癌症治疗的功能评估（functionalassessmentofcancertherapy，FACT）量表评价乳腺癌患者的生活质量。

还可通过建立公众号，定期推送药物相关不良反应的知识，并通过患者教育课堂传递相关知识。

 1.6生活质量 

从诊断为进展期乳腺癌开始，在医护的日常工作中患者应接受适当的心理疏导、支持护理和相关症状的干预。

医生必须施以个性化的干预方法，以满足患者的个体需要。

 1.7治疗成本和医疗资源配备 

医学界应了解进展期乳腺癌治疗成本的问题，应在平衡患者获益、生存时间和患者意愿等所有情况下做出决定。

 1.8鼓励患者加入临床研究 

在进展期乳腺癌的治疗中，目前越来越多的新药可使患者获益，有些患者甚至可以长期生存。

但是新药费用昂贵，且新药在国内获批的时间较长，而新药临床试验可为患者提供另一个选择。

如果患者有意愿参与，在经过患者知情并同意后，将患者纳入精心设计的、前瞻性、随机对照的临床试验也是一个优先选择的治疗方案。

1.9患者教育的重要性 

患者教育可以提高治疗依从性，可能会改善预后；同时可改善患者的生活质量，延长患者的生存时间。

1.10提倡线上医疗 

随着网络的广泛覆盖和人们对线上医疗的逐步认可，尤其受新冠肺炎疫情的影响，线上医疗将成为患者获得治疗建议的重要方式，尤其是成为患者了解病情、治疗效果监测、不良反应管理、随访期康复等过程的便捷优化形式。

 2进展期乳腺癌相关的重要定义 

乳腺癌的治疗在国内外并不统一，尤其是进展期乳腺癌，包括治疗方法以及治疗科室均不统一。

鉴于乳腺外科、乳腺内科、肿瘤内科或普外科均可治疗乳腺癌且该病治疗的复杂性，本文对进展期乳腺癌治疗相关的几个重要定义进行了阐述。

明确重要定义不仅对临床研究具有指导意义，而且在临床实践中也发挥重要作用，可协助医生尽量避免对耐药的患者重复治疗，使患者从治疗中得到最大获益。

 2.1内脏危象 

内脏危象的定义：

不仅有内脏转移，疾病进展迅速，而且可通过症状和体征、实验室检查结果评估器官功能障碍的严重程度。

在这种情况下，内脏转移的病情需要得到快速缓解，因此需要给予有效且能快速缓解疾病的治疗方法。

虽然指南中推荐应用有效的治疗方法（如化疗）来改善疾病状况，但临床中存在严重器官功能障碍的患者可能不适合化疗，因此，医生需谨慎处理。

2.2内分泌治疗耐药 

2.2.1原发性内分泌治疗耐药 

指术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展。

 2.2.2继发性内分泌治疗耐药 

术后辅助内分泌治疗过程中，治疗≥2年后出现复发转移，辅助内分泌治疗结束后12个月内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗≥6个月后出现疾病进展。

明确这些定义后，在治疗患者的过程中，如果患者出现原发性内分泌治疗耐药，可以考虑联合靶向治疗来逆转耐药。

对不能选择靶向治疗的患者（比如经济原因），也可以考虑选择化疗[10]。

如果联合靶向治疗或化疗均被认为是不合适的，则可以采用进一步的单一内分泌治疗，但是在这种情况下，患者的临床获益率很低（﹤20%）。

这与患者对先前的内分泌治疗表现出敏感性并随后发展为获得性耐药的情况有所不同，后者采用进一步的单一内分泌治疗的临床获益率很高（60%~70%）[26]。

2.3HER2的检测 

HER2的规范化检测和阳性的判定应参照美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）/美国病理学会（CollegeofAmericanPathologists，CAP）指南或中国相关的指南。

一般是指：

①免疫组化（immunohistochemistry，IHC）3+；②荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）或显色原位杂交（chromogenicinsituhybridization，CISH）显示HER2/CEP17比值≥2.0；③HER2基因拷贝数≥6个信号/细胞。

目前还有一些新的方法可用于检测HER2状态，尤其对于复发转移乳腺癌，可采用液体活检技术进行检测，如循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）检测、循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）检测[27]、微小RNA（microRNA）检测等[28]。

2.4HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药 

是否和内分泌治疗一样，抗HER2的曲妥珠单抗治疗也存在耐药？

临床实践中的确存在一些患者接受曲妥珠单抗治疗没有效果。

2.4.1原发性曲妥珠单抗耐药

 是指转移性乳腺癌经曲妥珠单抗治疗8~12周内出现疾病进展，或第1次影像学疗效评价即出现疾病进展；早期乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗过程中出现复发转移；或曲妥珠单抗治疗结束后12个月内出现复发转移。

 2.4.2继发性曲妥珠单抗耐药

 是指转移性乳腺癌行曲妥珠单抗治疗，首次进行疗效评价有效，在后续治疗过程中出现疾病进展[29]。

虽然曲妥珠单抗耐药的定义还需要进一步的循证证据支持，但这些概念可能会有助于医生的治疗决策。

临床回顾性研究发现，对于曲妥珠单抗一线治疗反应时间较短的患者，仅换化疗并不能带来更多获益。

而对于曲妥珠单抗一线治疗失败的患者，可以换用小分子酪氨酸激酶抑制剂或者T-DM1。

随着抗HER2靶向治疗药物的增加，新的抗HER2靶向治疗药物可能成为优选[30]。

2.5进展期乳腺癌相关急症此类急症指有症状的脑转移、骨转移患者出现脊髓压迫、上腔静脉综合征、肿瘤破裂出血、化疗后出现发热性粒细胞减少等，均需积极治疗。

 3检查与疗效评估 

3.1基线检查 

    专家组建议：

在全身性治疗前进行最基本的分期检查，包括病史、症状和体征、血液学检查、肝肾功能、血清电解质（包括血钙）、肿瘤标志物（尤其是影像学检查不能评估病灶时）、心电图、胸部计算机体层成像（computedtomography，CT）、腹部CT、骨扫描和美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）评分。

值得提出的是，症状和体征依然是临床一线医生的第一手资料，绝不容忽略。

虽然近年来影像学检查技术不断发展，但影像学表现仍存在不典型性，容易导致误诊，而症状体征可以帮助医生判断如何进行辅助检查。

3.2病灶的活检 

    在开始治疗前，专家组建议进行肿瘤病灶的活检，用于提供组织学检查和生物学指标的检查[包括ER、PR、雄激素受体（androgenreceptor，AR）、HER2和Ki-67]。

在转移阶段，建议进行至少1次生物学指标（尤其是ER、PR、AR、HER2和Ki-67）的再次评价[31-32]。

3.3正电子发射断层显像-计算机体层成像的应用 

    正电子发射断层显像（positronemissiontomography，PET）-计算机体层成像（computedtomography，CT）被用于明确转移病灶，但是基线检查时仍需行CT或磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）检查。

针对无病生存时间短、早期复发而且多部位复发的患者，尤其是三阴性和HER2阳性的患者，可以行PET-CT检查确定复发的病灶[33-34]。

 3.4头部影像学检查 

对于无症状的患者，虽然头部影像学检查并非常规检查，但在临床实践中部分无症状的患者在常规复查时发现了脑转移。

因此，临床医生应对复发风险高（如激素受体阴性、HER2阳性和三阴性）的患者给予重视。

针对无病生存时间较短、一线治疗多部位复发者（尤其是三阴性和HER2阳性乳腺癌患者），则可以考虑给予头部影像学检查，以发现无症状的脑转移。

3.5血清肿瘤标志物检查 

血清肿瘤标志物通常检测癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、糖类抗原153（carbohydrateantigen153，CA153）和糖类抗原125（carbohydrateantigen125，CA125），这些指标增高可能是肿瘤复发的早期表现，医生必须谨慎对待。

如果是已经转移的患者，治疗过程中肿瘤标志物增高需考虑两种可能：

其一，治疗无效，需结合影像学检查来判断是否更改治疗方案；其二，肿瘤对治疗有反应。

因此，如果无可测量转移病灶的患者仅有肿瘤标志物的增高，仅在极少数的情况下才是治疗有反应的标志，故不应作为更改治疗方案的依据，但其持续增高时应警惕肿瘤进展。

对于具有可评估病变的患者，应将肿瘤标志物作为评估治疗反应和疾病进展的辅助手段。

如果不能确定病情进展，则通常不使用血清肿瘤标志物作为改变治疗方案的依据，但医生应注意，肿瘤标志物水平增加尤其是连续测量值持续上升可能标志着肿瘤进展，此时应考虑进行随访评估。

如上所述，如果影像学上没有可测量或可评估的转移性病变（如硬化性骨转移、腹膜疾病），则仅肿瘤标志物可用于指导病情评估和改变治疗方案。

有些研究报道了简单的标准（如生化指标），当使用肿瘤标志物监测转移性疾病的治疗反应时可以应用这些标准[35-38]。

3.6骨扫描

骨扫描主要用于骨转移的筛查。

明确骨转移的诊断和随访评价必须进行CT或MRI检查。

 3.7新技术的应用 

3.7.1CTC的检测 

CTC是指从肿瘤组织脱离并进入血液循环系统的肿瘤细胞，这种细胞的产生是患者发生远处转移的必要前提。

目前关于CTC的检测国内还是以研究为主，尚未批准常规用于临床，且需要重视检测方法的可靠性。

研究表明，全身治疗前以及治疗后首次随访检测的CTC数目可作为转移性乳腺癌患者无进展生存时间和总生存时间的独立预测指标[39]。

2004年，CellSearchCTC检测系统被美国FDA批准用于评价转移性乳腺癌的预后。

一项多中心前瞻性研究证实，CTC在HER2阳性或三阴性转移性乳腺癌中同样具有重要的预后价值[40]。

3.7.2ctDNA的检测

 ctDNA是指原发或转移肿瘤病灶通过凋亡、坏死或直接分泌等方式释放进入外周血，并携带具有一定肿瘤生物学特征的肿瘤基因组DNA片段。

ctDNA检测具有一定的临床意义[27]，例如通过检测BRCA基因的状态决定是否应用铂类或PARPi[41]，通过检测雌激素受体1（estrogenreceptor1，ESR1）评估氟维司群和芳香化酶抑制剂的选择[42]，如果患者要接受选择性雌激素受体下调剂（selectiveestrogenreceptordown-regulator，SERD）——氟维司群，则不需要检测ESR1，因为氟维司群对野生型和ESR1突变的肿瘤均有效。

在正在进行的口服SERD的临床前研究中报道了类似的结果。

当临床医生考虑使用非甾体类芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑）或甾体类芳香化酶抑制剂（如依西美坦）时，通过ctDNA检测ESR1可能有用[43]。

通过检测磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate3-kinasecatalyticsubunitalpha；PIK3CA）判断是否适合PIK3CA抑制剂治疗[44-45]。

肿瘤组织的基因检测有助于医生更加充分地了解乳腺癌的亚型，它是对目前免疫组化分型的一个补充，例如对于三阴性乳腺癌，如