缓释材料.docx

1、缓释材料三十六章 缓释材料第一节缓释制剂与缓释材料 缓释制剂义称延效制剂、长效制剂，足指用适当方法延长药物在人体中的吸收、分布、代谢、排泄过程，而达延长药效目的的制剂。它足应临球治疗的要求，增加用药安全度和疗效，达到制剂应用方便的宗旨而提出的第二代剂型二延长吸收是药剂学采取的主要手段。现今使用的大多数药物是以被动扩散机理而吸收的，药物吸收速度受控于药物在吸收部位的浓度。若采用制剂学方法，在处方设计时加入影响药物从制剂中溶出和扩散的辅料，就可控制吸收部位的浓度而延缓吸收，能起这种作用的辅料均称作缓释材料（sustained releasc miatcrials）。能起缓释作用的材料大多是高分子化

2、台物：在处方中加入缓释材料，这是药剂学使制剂延效的重要手段之一。其他的方法如控制药物粒了_大小、制成植入剂，制成微囊、包衣、乳化剂、制成与组织液不馄溶的分散系等制备工艺和制备技术也可达到延效的目的。第二节缓释材料延效的药剂学方法在进行延效制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，一般先据药物动力学原理，调整建释与缓释部分的剂量以及可能达到的血药浓度，从理论上解决给药次数与主药的剂量问题。但要使药物按设计要求释效，还需以处方中缓释材料延效的药剂学原理为基础，以先进的制剂制备工艺为保证。缓释材料延效的药剂学原理，主要足根据NogeseWhitney溶出速度方程和Fick第一扩散定律，借助缓释材料的特殊

3、性质，改变影响溶出速度和扩散速度的因索，以达到延效的目的。通常用缓释材料延效的药剂学方法有：一、作阻滞剂加入 阻滞剂( retardanis)足一大类疏水性强的脂肪、蜡类高分子材料。药物混悬或混溶在这类熔融材料中玲却后，被脂溶性材料包被，药物释放速度与脂肪的消化或水解难易有失，脂肪水解速度一般按单、双、三酯顺序而降低，因此，阻滞剂延滞了药物的扩散和溶出。、这种延效制剂的制备较为简便，小加阻滞剂的作为速释部分，加阻滞剂的作为缓释部分，可做成缓释胶囊、缓释片剂。如阿司匹林和聚甘油脂酸酯形成的颗粒与阿司匹林颗粒按2：1或3:1制成阿司匹林缓释胶囊。国产的氨茶碱双层缓释片是以虫胶为阻滞剂制成的。常片j

4、的缓释材料如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氧化植物油、虫胶、硬脂醇、硬脂酸J-酯等。 二、制成骨架物 骨架物( matrix materials)是主要以高分子材料形成的骨架为载体，制成的含药物料，用此种物料可制成缓释的片荆、丸剂、胶囊剂等剂型。根据骨架材料的不同可分为三类：1不溶性骨架物 此类骨架物是以不溶性高分子聚合物塑料或树脂单体为缓秆材料，一般采取药物与聚合物细粉经干法直接混合，湿法（有机溶剂作润湿剂）制粒，或溶剂法制成固体分散体，或吸入、嵌人多扎骨架等方法形成骨架物。实际上，近年新出现的多聚物树脂珠粒、多孔性载体型等延效制剂亦属此种类型。由于这类缓释材料不溶也不降解，最终排除体外，所以

5、只有水溶性药物适于做成这类骨架物通过骨架的孔隙、孔径和孔弯曲程度以及药物自身溶解度来控制药物释放速度。常用的不溶性骨架材料有无毒聚己烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚醋酸乙烯一醋酸纤维、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等。 2溶蚀性骨架物 此类骨架物是以疏水性，难溶性的高级脂肪酸或高级脂肪醇的酯为缓释材料，即上述的阻滞剂形成的骨架，无孔隙或孔隙极少，主要是在消化液中，通过溶蚀、分散、溶出而释放药物。骨架材料对骨架物的形成发影响释药固素与作阻滞剂时相同。 3亲水性凝胶骨架物 此类骨架物是以与水接触能形成凝胶的高分子化合物为缓释材料，药物与之混合可以制成片剂、胶囊剂、丸剂等剂型，与有限的胃肠液接触时能吸水

6、溶胀，形成黏稠凝胶骨架，这种骨架物有的无孔隙或极少孔隙，药物仍是通过凝胶层在消化液中的逐渐熔融而扩散和释放。因此，胃肠道的蠕动状况，对释药速度有明显影响。从这类缓释骨架物的释药性能看，原则上亲水性胶体物质均可作这类缓释材料，如天然高分子物明胶、阿拉伯胺、蛋白质等，碳水化合物的聚合物淀粉、纤维素衍牛物（MC、CMC-Na、HPMC等)，合成高分子物PVP、PEG等。一些触变胶亦应属于此类骨架材料，如植物油加硬脂酸铝等。三、作增黏剂加入 加入增黏剂也足延长液态药剂疗效的方法之一。增黏剂是一类水溶性的高分子材料，溶于水后，其溶液的黏度随浓度而增大。根据药物被动扩散吸收的规律，药物吸收速度也受扩散系数

7、影响，而扩散系数与扩散介质的黏度成反比。因此，增加黏度可以延缓吸收。如盐酸普鲁卡因注射剂中加1%CMC时使其作用延至24小时。以增黏达到缓释的材料有明胶、阿拉伯胶、CMC-Na、PVA等。原则上，可以作助悬剂的材料一般可作增黏剂。滴眼剂中使用增黏剂主要是通过延长药液滞留时时间，防止迅速流失而延教。如硝酸毛果芸香碱滴眼液加1.4%PVA，作用时间由28分钟延车50分钟。 四、与药物生成复盐 一些本身几乎无生理作用的高分子化合物可以与某些药物牛成溶解度小的复盐，起到缓释的作用，降低药物的溶出速度而产生长效。如鞣酸增压素复合物的油混悬注射液药效长达36 - 48小时，又如鱼精蛋白锌胰岛素药效为18-

8、24小时，而单一胰岛素需一天注射4次才能维持药效。这里鞣酸、鱼精蛋白可认为是缓释材料，能通过这种方法起缓释作用的材料还有：聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖类化合物、多糖醛酸、海藻酸等，它们一般能与弱有机碱药物形成复盐，溶解减缓。 五、制成药树脂 此法足以不同特性的交换树脂为缓释材料，利用离子交换树脂的交换原理将离解型药物，如胺类药物苯内胺、维生索Bl、阿托品、异丙嗪等，有机酸类药物维生素C、巴比妥、烟酸等分别与阳离子交换树脂、阴离子交换树脂作成药树脂。该药树脂注入体内后，再被体液中K+、Na或胃酸中H交换，缓慢释放出胺类药物，或被HCO3-、CL-交换缓慢放出有机酸类药物。此法要受交换容量和剂量的限

9、制，仅适用于小剂量药物。作缓释材料的交换树脂虽然最终被排除体外，但长期应用可能引起体内电解质紊乱。 另外，将药物制成微囊、毫微囊、磁性微球、脂质体等，再进一步制成缓释制剂，也可起延效的目的。详见有关章节。 随着制药工业的发展，新技术、新工艺、新材料的不断涌现，相信在延效制剂中还会出现许多新型缓释材料和新的药剂学方法。如新近报道的缓释剂pronestyl - SR是由一种能与胃肠道环境相互作用，形成黏胶状非分解基质核心的双层聚合物，该聚合物基质控制着药物扩散和释放的过程，用于普鲁卡因酰胺口服缓释片效果明显。第三节 缓释材料的分类及品种 一、缓释材料的分类 缓释材料多为高分子化台物，根据在缓释剂巾

10、的作用可分为三类： 1阻滞剂。 2骨架材料。 3增黏剂。 根据其溶解特性又可分两炎： 1水不溶性高分子聚合物。 2亲水性胶体物。 各类缓释材料都是根据自身的特性，通过控制释放和吸收而达到延效的目的。一、缓释材料的品种0007 乙基甲基纤维素0008 乙基纤维素001l 乙基羟乙基纤维素0064 十四酸异丙酯0065 十四醇0067 十六十八醇0070 十六醇0071 十六醇酯蜡0074 丁苯橡胶0078 丁基橡胶0092 三甘油辛一癸酸酯0113 山萮酸0114 干酪索0132 天然橡胶0138 月桂酸0140 月桂醇0145 分馏棕榈油0146 分馏椰子油0148 巴西棕榈蜡0159 丙烯碳

11、酸酯0160 丙烯酸0161 丙烯酸丁酯0162 丙烯酸甲酯0162 -2 丙烯酸甲酯其聚物0163 聚丙烯酸树脂I号0164 聚丙烯酸树脂II号0165 聚丙烯酸树脂III号0166 聚丙烯酸树脂IV号0167 聚丙烯酸树脂E300177 甲壳素0177 -l 甲壳糖0180 甲基丙烯酸甲酯0180 -1 甲基丙烯酸己酯0180 -2 甲基丙烯酸丁酯0181 甲基丙烯酸共聚物0183 甲基内烯酸2羟己酯0185 甲基纤维豢0198 甘油三松香酸酯0199 甘油三油酸酯0200 甘油三棕榈酸酯020l 甘油三硬脂酸酯0203 甘油山萮酸酯0227 玉米朊0230 可可脂0244 白蜡0251

12、田菁胶0252 他那胶0253 印度胶0257 卡波姆0259 石油树脂0276 异硬脂醇0281 红藻胶0288 肉豆蔻油0289 肉豆蔻酸0290 肉豆蔻酸甲酯0306 交联羧甲基纤维索钠0307 交联聚维酮0308 交酯化蓖麻酸聚甘油酯0311 虫白蜡0312 虫胶0314 西黄芪胶0333 邻苯二甲酸醋酸纤维索0337 阿拉伯胶0353 辛基十二烷醇0376 角叉菜胶0380 罗塑子胶0421 果胶0421 松香0439 刺梧桐胶0447 泊洛沙姆0463 氢化松香脂0464 氧化蓖麻油0465 氧化植物油0465 -I 氢化花生油0465-2 氢化鱼油0465 -3 氧化棉籽油048

13、8 癸二酰氯0523 海藻酸0525 海藻酸钠0526 海藻酸钙0527 海藻酸钾0528 海藻酸铵0557 爱生蓝0567 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯0569 羟丙基纤维素0574 黄蜡0584 硅橡胶0587 萜烯树脂0652 葡聚糖0654 硬脂0656 硬脂酸0656 -1 异硬脂酸0657 硬脂酸正丁酯0663 硬脂酸铝0663一l双硬脂酸铝0666 硬脂醇0668 硝酸纤维素0684 普鲁蓝06841 乙酰基普鲁蓝0696 微生物藻酸盐0698 微晶蜡0699 羧甲基纤维素钠0700 羧甲基纤维素钙0712 愈创木胶0716 聚乙烯0716 -l 聚乙烯氧化偶氯酮0718 聚乙烯

14、醇0720 聚丁烯0721 聚丁二烯0729 聚甲基丙烯酸甲酯0729 -1 -甲基丙烯酸甲酯一丙烯酸甲酯共聚物0729 -2 聚l-羟乙基丙烯酸甲酯0733 聚丙烯0735 聚异丁烯0735 -l 氧化聚异丁烯0737 聚苯乙烯0738 聚苯乙烯一马来酸酐0738l 聚乙烯一马来酸酐0738 -2 乙烯吡啶一苯乙烯共聚物0755 聚氯乙烯0756 聚乳酸0756-l 聚乙醇酸0756 -2 聚乳酸甘醇酸0756 -3 聚3-羟基丁酸0758 聚-羟乙基甲基丙烯酸酯0758 -l -羟乙基甲基丙烯酸酯0759 聚酰胺0760 聚维酮0760 -l 乙烯毗咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物0763 聚醋酸乙烯酯0779 槐豆胶0784 醋酸纤维素07S4 -1 一醋酸纤维素0784 -2 二醋酸纤维索0784 -3 三醋酸纤维素0784 -4 二丁一胺基羟丙基醋酸纤维素醚