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缓释材料

三十六章缓释材料

第一节缓释制剂与缓释材料

缓释制剂义称延效制剂、长效制剂，足指用适当方法延长药物在人体中的吸收、分布、代谢、排泄过程，而达延长药效目的的制剂。

它足应临球治疗的要求，增加用药安全度和疗效，达到制剂应用方便的宗旨而提出的第二代剂型二延长吸收是药剂学采取的主要手段。

现今使用的大多数药物是以被动扩散机理而吸收的，药物吸收速度受控于药物在吸收部位的浓度。

若采用制剂学方法，在处方设计时加入影响药物从制剂中溶出和扩散的辅料，就可控制吸收部位的浓度而延缓吸收，能起这种作用的辅料均称作缓释材料（sustainedreleascmiatcrials）。

能起缓释作用的材料大多是高分子化台物：

在处方中加入缓释材料，这是药剂学使制剂延效的重要手段之一。

其他的方法如控制药物粒了_大

小、制成植入剂，制成微囊、包衣、乳化剂、制成与组织液不馄溶的分散系等制备工"艺和制备技术也可达到延效的目的。

第二节缓释材料延效的药剂学方法

在进行延效制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，一般先据药物动力学原理，调整建释与缓释部分的剂量以及可能达到的血药浓度，从理论上解决给药次数与主药的剂量问题。

但要使药物按设计要求释效，还需以处方中缓释材料延效的药剂学原理为基础，以先进的制剂制备工艺为保证。

缓释材料延效的药剂学原理，主要足根据NogeseWhitney溶出速度方程和Fick第一扩散定律，借助缓释材料的特殊性质，改变影响溶出速度和扩散速度的因索，以达到延效的目的。

通常用缓释材料延效的药剂学方法有：

一、作阻滞剂加入

阻滞剂（retardanis）足一大类疏水性强的脂肪、蜡类高分子材料。

药物混悬或混溶在这类熔融材料中玲却后，被脂溶性材料包

被，药物释放速度与脂肪的消化或水解难易有失，脂肪水解速度一般按单、双、三酯顺序而降低，因此，阻滞剂延滞了药物的扩散和溶出。

、这种延效制剂的制备较为简便，小加阻滞剂的作为速释部分，加阻滞剂的作为缓释部分，可做成缓释胶囊、缓释片剂。

如阿司匹林和聚甘油脂酸酯形成的颗粒与阿司匹林颗粒按2：

1或3:

1制成阿司匹林缓释胶囊。

国产的氨茶碱双层缓释片是以虫胶为阻滞剂制成的。

常片j的缓释材料如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氧化植物油、虫胶、硬脂醇、硬脂酸J-酯等。

二、制成骨架物

骨架物（matrixmaterials）是主要以高分子材料形成的骨架为载体，制成的含药物料，用此种物料可制成缓释的片荆、丸剂、

胶囊剂等剂型。

根据骨架材料的不同可分为三类：

1．不溶性骨架物此类骨架物是以不溶性高分子聚合物塑料或树脂单体为缓秆材料，一般采取药物与聚合物细粉经干法直接

混合，湿法（有机溶剂作润湿剂）制粒，或溶剂法制成固体分散体，或吸入、嵌人多扎骨架等方法形成骨架物。

实际上，近年新出现的多聚物树脂珠粒、多孔性载体型等延效制剂亦属此种类型。

由于这类缓释材料不溶也不降解，最终排除体外，所以只有水溶性药物适于做成这类骨架物．通过骨架的孔隙、孔径和孔弯曲程度以及药物自身溶解度来控制药物释放速度。

常用的不溶性骨架材料有无毒聚己烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚醋酸乙烯一醋酸纤维、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等。

2．溶蚀性骨架物此类骨架物是以疏水性，难溶性的高级脂肪酸或高级脂肪醇的酯为缓释材料，即上述的阻滞剂形成的骨

架，无孔隙或孔隙极少，主要是在消化液中，通过溶蚀、分散、溶出而释放药物。

骨架材料对骨架物的形成发影响释药固素与作

阻滞剂时相同。

3．亲水性凝胶骨架物此类骨架物是以与水接触能形成凝胶的高分子化合物为缓释材料，药物与之混合可以制成片剂、胶囊剂、丸剂等剂型，与有限的胃肠液接触时能吸水溶胀，形成黏稠凝胶骨架，这种骨架物有的无孔隙或极少孔隙，药物仍是通过凝胶层在消化液中的逐渐熔融而扩散和释放。

因此，胃肠道的蠕动状况，对释药速度有明显影响。

从这类缓释骨架物的释药性能看，原则上亲水性胶体物质均可作这类缓释材料，如天然高分子物明胶、阿拉伯胺、蛋白质等，碳水化合物的聚合物淀粉、纤维素衍牛物（MC、CMC-Na、HPMC等），合成高分子物PVP、PEG等。

一些触变胶亦应属于此类骨架材料，如植物油加硬脂酸铝等。

三、作增黏剂加入

加入增黏剂也足延长液态药剂疗效的方法之一。

增黏剂是一类水溶性的高分子材料，溶于水后，其溶液的黏度随浓度而增

大。

根据药物被动扩散吸收的规律，药物吸收速度也受扩散系数影响，而扩散系数与扩散介质的黏度成反比。

因此，增加黏度可以延缓吸收。

如盐酸普鲁卡因注射剂中加1%CMC时使其作用延至24小时。

以增黏达到缓释的材料有明胶、阿拉伯胶、CMC-Na、

PVA等。

原则上，可以作助悬剂的材料一般可作增黏剂。

滴眼剂中使用增黏剂主要是通过延长药液滞留时时间，防止迅速流失而延教。

如硝酸毛果芸香碱滴眼液加1.4%PVA，作用时间由28分钟延车50分钟。

四、与药物生成复盐

一些本身几乎无生理作用的高分子化合物可以与某些药物牛成溶解度小的复盐，起到缓释的作用，降低药物的溶出速度而产生长效。

如鞣酸增压素复合物的油混悬注射液药效长达36-48小时，又如鱼精蛋白锌胰岛素药效为18-24小时，而单一胰岛素需一天注射4次才能维持药效。

这里鞣酸、鱼精蛋白可认为是缓释材料，能通过这种方法起缓释作用的材料还有：

聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖类化合物、多糖醛酸、海藻酸等，它们一般能与弱有机碱药物形成复盐，溶解减缓。

五、制成药树脂

此法足以不同特性的交换树脂为缓释材料，利用离子交换树脂的交换原理．将离解型药物，如胺类药物苯内胺、维生索Bl、

阿托品、异丙嗪等，有机酸类药物维生素C、巴比妥、烟酸等分别与阳离子交换树脂、阴离子交换树脂作成药树脂。

该药树脂

注入体内后，再被体液中K+、Na’或胃酸中H’交换，缓慢释放出胺类药物，或被HCO3-、CL-交换缓慢放出有机酸类药物。

此法要受交换容量和剂量的限制，仅适用于小剂量药物。

作缓释材料的交换树脂虽然最终被排除体外，但长期应用可能引起体

内电解质紊乱。

另外，将药物制成微囊、毫微囊、磁性微球、脂质体等，再进一步制成缓释制剂，也可起延效的目的。

详见有关章节。

随着制药工业的发展，新技术、新工艺、新材料的不断涌现，相信在延效制剂中还会出现许多新型缓释材料和新的药剂学方

法。

如新近报道的缓释剂pronestyl-SR是由一种能与胃肠道环境相互作用，形成黏胶状非分解基质核心的双层聚合物，该聚合物基质控制着药物扩散和释放的过程，用于普鲁卡因酰胺口服缓释片效果明显。

第三节缓释材料的分类及品种

一、缓释材料的分类

缓释材料多为高分子化台物，根据在缓释剂巾的作用可分为三类：

1．阻滞剂。

2．骨架材料。

3．增黏剂。

根据其溶解特性又可分两炎：

1．水不溶性高分子聚合物。

2．亲水性胶体物。

各类缓释材料都是根据自身的特性，通过控制释放和吸收而达到延效的目的。

一、缓释材料的品种

0007乙基甲基纤维素

0008乙基纤维素

001l乙基羟乙基纤维素

0064十四酸异丙酯

0065十四醇

0067十六十八醇

0070十六醇

0071十六醇酯蜡

0074丁苯橡胶

0078丁基橡胶

0092三甘油辛一癸酸酯

0113山萮酸

0114干酪索

0132天然橡胶

0138月桂酸

0140月桂醇

0145分馏棕榈油

0146分馏椰子油

0148巴西棕榈蜡

0159丙烯碳酸酯

0160丙烯酸

0161丙烯酸丁酯

0162丙烯酸甲酯

0162-2丙烯酸甲酯其聚物

0163聚丙烯酸树脂I号

0164聚丙烯酸树脂II号

0165聚丙烯酸树脂III号

0166聚丙烯酸树脂IV号

0167聚丙烯酸树脂E30

0177甲壳素

0177-l甲壳糖

0180甲基丙烯酸甲酯

0180-1甲基丙烯酸己酯

0180-2甲基丙烯酸丁酯

0181甲基丙烯酸共聚物

0183甲基内烯酸—2—羟己酯

0185甲基纤维豢

0198甘油三松香酸酯

0199甘油三油酸酯

0200甘油三棕榈酸酯

020l甘油三硬脂酸酯

0203甘油山萮酸酯

0227玉米朊

0230可可脂

0244白蜡

0251田菁胶

0252他那胶

0253印度胶

0257卡波姆

0259石油树脂

0276异硬脂醇

0281红藻胶

0288肉豆蔻油

0289肉豆蔻酸

0290肉豆蔻酸甲酯

0306交联羧甲基纤维索钠

0307交联聚维酮

0308交酯化蓖麻酸聚甘油酯

0311虫白蜡

0312虫胶

0314西黄芪胶

0333邻苯二甲酸醋酸纤维索

0337阿拉伯胶

0353辛基十二烷醇

0376角叉菜胶

0380罗塑子胶

0421果胶

0421松香

0439刺梧桐胶

0447泊洛沙姆

0463氢化松香脂

0464氧化蓖麻油

0465氧化植物油

0465-I氢化花生油

0465-2氢化鱼油

0465-3氧化棉籽油

0488癸二酰氯

0523海藻酸

0525海藻酸钠

0526海藻酸钙

0527海藻酸钾

0528海藻酸铵

0557爱生蓝

0567羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯

0569羟丙基纤维素

0574黄蜡

0584硅橡胶

0587萜烯树脂

0652葡聚糖

0654硬脂

0656硬脂酸

0656-1异硬脂酸

0657硬脂酸正丁酯

0663硬脂酸铝

0663一l双硬脂酸铝

0666硬脂醇

0668硝酸纤维素

0684普鲁蓝

0684—1乙酰基普鲁蓝

0696微生物藻酸盐

0698微晶蜡

0699羧甲基纤维素钠

0700羧甲基纤维素钙

0712愈创木胶

0716聚乙烯

0716-l聚乙烯氧化偶氯酮

0718聚乙烯醇

0720聚丁烯

0721聚丁二烯

0729聚甲基丙烯酸甲酯

0729-1α-甲基丙烯酸甲酯一丙烯酸甲酯共聚物

0729-2聚l-羟乙基丙烯酸甲酯

0733聚丙烯

0735聚异丁烯

0735-l氧化聚异丁烯

0737聚苯乙烯

0738聚苯乙烯一马来酸酐

0738—l聚乙烯一马来酸酐

0738-2乙烯吡啶一苯乙烯共聚物

0755聚氯乙烯

0756聚乳酸

0756-l聚乙醇酸

0756-2聚乳酸甘醇酸

0756-3聚3-羟基丁酸

0758聚α-羟乙基甲基丙烯酸酯

0758-lα-羟乙基甲基丙烯酸酯

0759聚酰胺

0760聚维酮

0760-l乙烯毗咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物

0763聚醋酸乙烯酯

0779槐豆胶

0784醋酸纤维素

07S4-1一醋酸纤维素

0784-2二醋酸纤维索

0784-3三醋酸纤维素

0784-4二丁一胺基羟丙基醋酸纤维素醚