第二十章 辅助生殖技术的并发症孙莹璞.docx

1、第二十章 辅助生殖技术的并发症孙莹璞第二十章 辅助生殖技术并发症孙莹璞 张轶乐近年来IVF-ET技术得到了越来越广泛的临床应用，它在有效治疗不孕症的同时，也出现了一些并发症，特别是卵巢过度刺激综合征、高序列妊娠、以及辅助生殖技术手术副损伤等。第一节 卵巢过度刺激综合征一、概述卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是一种人体对促排卵药物产生过度反应，以双侧卵巢多个卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透性异常、急性体液和蛋白外渗进入人体第三间隙为特征而引起一系列临床症状的并发症。目前IVF-ET为增加ART的获卵率，提高妊娠率，常规应用超排卵技

2、术。由于应用大量的外源性促性腺激素，导致多个卵泡同时发育，OHSS是最常见、最具潜在危险的并发症。其病理生理为促排卵后卵巢来源的血管活性因子导致全身血管通透性增加。临床表现为：卵巢囊性增大、腹胀、腹痛、恶心、呕吐，严重者可引起胸腹水、血液浓缩、血栓形成、肝肾功能衰竭，甚至危及生命。大多数OHSS病例的发生与注射促性腺激素进行卵巢刺激有关；也有散在报道发生在无卵巢刺激而自然受孕的早孕期及家族自发性OHSS病例，这些患者可能由于FSH受体的变异，导致对HCG的过度敏感。轻度OHSS患者仅有盆腔不适与恶心等自觉症状；中度患者出现呕吐、腹胀与腹水；严重患者甚至出现呼吸困难、少尿、血液浓缩与血栓。近年来

3、，OHSS的发生呈上升趋势，越来越引起临床医务工作者的重视。二、OHSS的流行病学特点国内外报道卵巢过度刺激综合征在ART中的发病率为5%10%，重度OHSS发生率约为0.1%2%。目前大家认同的观点：年轻、BMI数值小、PCOS或既往曾发生OHSS患者是OHSS发生的高危人群；OHSS患者中37%有PCOS病史，重症OHSS患者中63%有PCOS病史；符合 PCOS某些特征而未完全达到PCOS诊断标准的患者也是高危人群；基础LH/FSH升高、高雄激素与OHSS发生也有关。与OHSS发生相关的继发因素包括HCG日的E2水平、卵泡数：文献报道OHSS高危不孕患者中，38%血清雌二醇水平6000p

4、g/mL的患者发生重度OHSS，1.5%血清雌二醇水平在35005999 pg/mL的患者发生重度OHSS，而45%）白细胞计数升高（WBC15000/l）肌酐升高电解质紊乱（低钠血症、高钾血症）肝功能升高危重（作为重度的亚分级）严重的内脏器官功能异常少尿、肌酐1.6mg/dl严重呼吸困难血栓并发症感染严重血液浓缩 HCT55% WBC25000/lRizk和Aboulghar（1999）不适，疼痛，恶心，腹胀，超声发现腹水和卵巢增大，血流动力学和生化指标正常重度OHSS：卵巢增大；大量腹水胸水；HCT45%；WBC15000/l；少尿；肌酐1.01.5，肌酐清除率50ml/m；肝功能异常；水

5、肿危重OHSS：明显增大的卵巢；重度腹水胸水；HCT55% ；WBC25000/l；肌酐1.6，肌酐清除率50ml/m；肾功能衰竭；血栓栓塞；ARDS1999年的分类中删除了轻度OHSS，因为大多数接受卵巢刺激的患者都会出现此类情况，且轻度OHSS没有合并症，无需特殊治疗。绝大多数有症状的OHSS属于中度OHSS，重度OHSS则需住院治疗。六、OHSS并发症国内外报道了众多OHSS并发症，其中最严重的是血管并发症，肺、胃肠道和肾脏并发症也常常出现在重度病例。（一） 血管并发症有研究发现重度OHSS血栓形成倾向的发生率增加，提示应对这一疾病进行预防性筛查，并考虑对这些患者采取预防措施，预防血栓栓

6、塞的发生。有研究显示OHSS的血浆凝血参数，如凝血酶、抗凝血酶和2-抗血纤维蛋白溶酶复合物水平在HCG注射后数日内开始上升，黄体中期达到显著的高水平状态；合并妊娠的OHSS患者，这些参数在发病后3周依然持续上升。OHSS中还有其他凝血参数的一些特征性变化，如抗凝血酶和前激肽释放酶水平的下降及活化部分凝血激酶时间的缩短。OHSS时血液处于高凝状态，同时患者活动量减少使血流缓慢，以致血液在深静脉内不正常凝结，导致静脉回流障碍，即静脉血栓形成，该并发症极罕见，但一旦发生血栓脱落则预后不良。最常见部位为下肢深静脉血栓形成，偶见于上肢深静脉血栓形成，表现如下：1. 下肢深静脉血栓形成，可分为三型：中央型

7、，即髂-股静脉血栓形成，主要临床特征为起病急骤，全下肢明显肿胀，患侧髂窝和股三角区有疼痛和压痛，浅静脉扩张，患肢皮温及体温均升高，左侧发病多于右侧。周围型，包括股静脉和小腿深静脉血栓形成，若局限于股静脉，表现为大腿肿痛，下肢肿胀并不严重。若局限于小腿，表现为突然出现小腿剧痛，患足不能着地踏平，行走时症状加重，小腿肿胀且有深压痛，Homans征阳性。混合型，即全下肢深静脉血栓形成，表现为：全下肢明显肿胀、剧痛，股三角区、腘窝、小腿肌层都可有压痛，常伴有体温升高和脉率加速（股白肿）。如病程继续进展，肢体极度肿胀，对下肢动脉造成压迫以及动脉痉挛，导致下肢动脉血供障碍，出现足背动脉和颈后动脉搏动消失，

8、进而小腿和足背出现水泡，皮温明显降低并呈青紫色（股青肿），如不及时处理，可发生静脉性坏疽。2. 上肢深静脉血栓形成：可以局限于腋静脉，表现为前臂和手部肿胀、胀痛，手指活动受限；亦可发生于腋-锁骨下静脉，肿胀范围累及整个上肢，伴浅静脉扩张，上肢下垂时，肿胀和胀痛加重。 （二） 肝功能异常 肝功能异常亦是OHSS的常见并发症，25%40%的OHSS患者有肝功能异常，并可能持续2个月以上。IL-6细胞因子系统与重度OHSS肝功能异常的发病有关，肝功能检查异常者常常伴随临床妊娠率降低。尽管肝功能检查明显异常，但肝脏活检仅在超微结构水平发现异常改变。（三） 呼吸道并发症呼吸困难和呼吸急促是最常见的呼吸道

9、临床表现，出现在92%的OHSS病例中。腹水积聚引起的呼吸窘迫在重度OHSS中很常见，通常可通过抽吸腹水改善症状。重度OHSS患者发生呼吸困难导致不能平卧、咳嗽咳痰、胸痛等症状时，彩超检查往往能发现单侧或双侧胸腔积液，少量胸腔积液可不予处理，持续观察，大量胸腔积液时需放置胸腔引流管引流。（四）肾脏并发症偶有报道OHSS患者出现肾脏损害，国内有报道1例OHSS并发急性肾功能衰竭，但此患者在行IVF助孕前肾脏彩超提示右肾弥漫性病变，并曾有左侧肾脏切除手术史，即IVF前有肾功能受损，故在行IVF助孕应用促性腺激素后增加了并发急性肾功能衰竭的几率。OHSS导致肾脏损害机制：毛细血管通透性增加，体液转移

10、至第三间隙，短时间内使有效循环血容量减少，引起肾前性肾功能障碍；第三间隙体液积聚可引起胸腔积液、腹水，导致张力性腹腔压力增加，从而引起肾静脉压力增加，导致肾脏损害；OHSS合并妊娠时卵巢过度刺激增大压迫输尿管引起梗阻；细胞因子的释放如组胺、前列腺素等及RAS系统的改变对肾脏的影响；血液浓缩，易导致血栓形成。（五）卵巢扭转及卵巢破裂正常大小的卵巢发生扭转罕见。超促排卵后卵巢体积增大、重量增加，扭转率增加。促排卵后的妇女突然出现一侧下腹痛应高度警惕卵巢扭转。急剧活动、充盈膀胱突然排空、肠蠕动活跃、取卵时穿刺针拨动卵巢、妊娠后子宫增大均易引起卵巢位置改变发生扭转。不全扭转有自然回复的可能，完全扭转后

11、动脉受阻发生卵巢坏死，因此早期诊治对保留卵巢有重要意义。体检有明显的下腹压痛和不同程度的肌紧张、反跳痛；妇科检查可触及高张力包块，蒂部触痛明显；彩超显示疼痛部位有增大卵巢，应注意卵巢根部有无血流。卵巢破裂极其罕见，一旦发生应立即行急诊剖腹探查术，修补病变侧卵巢，术后患者可能正常继续妊娠。 （六）产科远期并发症1. 妊娠期高血压病许多报道都指出了OHSS组的妊娠期高血压病（pregnancy induced hypertension，PIH）发生率增加。研究显示OHSS中PIH的发生率为21.2%，较正常人群显著增加；但该现象发病机制目前尚不明确，推测可能是：血液浓缩、低氧血症、电解质紊乱以及微

12、血栓的形成等造成血管功能障碍，早期的这些血液病理生理变化会影响滋养层绒毛细胞的侵入，造成胎盘功能不全，OHSS患者血液内大量的血管活性物质，如肾素、血管紧张素、醛固酮及炎性介质等的参与增加了PIH发生的风险。2. 妊娠期肝内胆汁淤积症 雌激素可作用于胆汁酸摄取和分泌等环节，减少胆汁流出，造成淤积。许多流行病学调查、临床观察以及基础研究都支持雌激素是导致妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP）的重要原因。高雌激素水平的孕妇患妊娠期肝内胆汁淤积症的几率是其他人的5倍，但目前暂无有关OHSS者ICP发病率的报道。七、预防及治疗OHSS

13、最有效的治疗是准确的预测和采取及时的预防措施。（一） 预测生殖医学学术界已经公认的OHSS的预测方式为内分泌检查结合阴道超声监测卵泡的发育趋势。1. 内分泌检查E24000pg/ml，卵泡个数较多时易发生OHSS，有报道E21500pg/ml患者也可能发生OHSS，所以单独E2增高或卵泡数增加并不能准确预测OHSS的发生，只有两者均增高时才有意义。2. 阴道超声监测卵泡发育助孕治疗中常用阴道超声监测卵泡发育，卵泡发育的数目、大小和分布对预测OHSS很重要。超声检查中发现多囊样卵巢（项链征）可以有效的预测OHSS发生的风险。随着超声技术的不断进步，使用三维容积超声测量卵巢基础体积，也有助于发现高

14、危患者。近来正在开展经阴道彩色多普勒血流预测OHSS的研究中，认为对接受控制性促排卵的患者测定卵巢内血管阻力有助于预测OHSS的高危患者。（二） 预防1. 小心选择超排对象：对高危患者（如PCOS）采用GnRH-a降调节方案，低剂量促性腺激素启动；减少Gn用量，缩短用药刺激时间。2. 减少HCG用量：有文献建议停用HCG促卵泡成熟，但这是以较高的周期取消率为代价来降低OHSS的发生。大部分患者在使用了昂贵的药物促排卵后，对取消取卵难以接受，故在不影响妊娠率的范围内，降低HCG用量，如用5000IU代替10000IU，甚至可以使用250g重组人绒促性腺激素（艾泽）代替HCG，可有效降低OHSS发

15、生率。3. COH过程中应结合B超及血E2加强监测，如有发生OHSS的倾向应减少Gn用量；取卵术中尽量抽吸所有卵泡；术后减少或避免使用内、外源性HCG；不用HCG作黄体支持；重度OHSS者可将胚胎冷冻保存，不进行移植。4. 有OHSS倾向者：预防性给予强的松5mg/d，阿斯匹林片25mg50mg/d。可预防性静滴低分子右旋糖酐500ml或白蛋白10g等。5. 采用未成熟卵体外成熟（IVM）技术：卵泡数明显多且卵泡直径在12mm以下，注射HCG后36h取卵，可以避免OHSS的发生。（三）治疗OHSS是一种自限性疾病，多发生于注射HCG后37天，如未妊娠，其病程约14天；如妊娠，将继续持续一段时间

16、且病情可能加重。轻度OHSS在大多数COH周期出现，不必特殊处理。中度患者指导自我监测，包括卧床休息、摄入足够液体、监测腹围、尿量及体重，部分患者可住院观察。重度OHSS患者需住院治疗，治疗的目的在于保持足够血容量，纠正血液浓缩，维持正常尿量，最大程度改善症状，避免严重并发症发生，如休克、血栓栓塞、水电解质平衡紊乱、肝肾功能异常等。（1）严密监护严密注意患者的精神状态，讲解病情鼓励其多饮水，尽量采取侧卧位减轻腹水对肾血管的压力，以增加尿量；每天常规监测T、P、R、BP，详细记录出入水量，尤其是尿量、腹围及体重；测定血、尿常规、肝肾功能，尤其注意红细胞压积、尿比重、血肌酐变化；测定血凝状态及水电

17、解质情况，必要时查血气分析；B超检查了解胸、腹水情况。每23天复查1次，病情严重者必要时每天检查。（2）对症治疗休息，进高蛋白饮食。早期少量多次饮水（包括牛奶、豆浆、果汁、汤水等），及时补充生理盐水、葡萄糖等，以增加尿量。扩容。首选人体白蛋白静脉滴注，有助于保持血液胶体渗透压和有效血容量，降低游离E2和一些有害因子水平。白蛋白10g/d，低蛋白血症明显或抽吸腹水后可用2030g/d，但要及时减量。血液浓缩明显时可选用低分子右旋糖酐、贺斯、血浆等扩充血容量、疏通微循环。减少液体向胸、腹腔渗漏。可口服强的松片5mg，qd或Bid710天左右。预防血栓形成。鼓励患者翻身，活动四肢，按摩双腿，服用肠溶

18、阿司匹林片25mg，qd710天，严重者需要抗凝治疗。腹水处理。通过上述治疗病情缓解，腹水可自行吸收。当有以下指征时，可行腹腔穿刺引流部分腹水：腹水导致严重腹胀不适或疼痛；腹压增加或胸、腹水明显影响呼吸甚至循环功能；持续少尿、血肌酐浓度升高等肾功能受损表现时。禁忌症：血容量未补足、可疑血腹。注意事项：腹腔穿刺在B超引导下进行，避免损伤增大的卵巢、肠管；严格无菌操作；放液时应有监护；流速要慢，500ml/810min，防止出现低血压；腹水标本需送验，查常规、生化、病理，必要时进行与结核有关的检查。根据病情有适应症者可反复进行穿刺放腹水，该方法疗效确切。经腹部穿刺困难者也可经阴道进行，但该途径少用且妊娠后禁用。24h尿量不足500ml，通过上述治疗病情无缓解者，可给予小量多巴胺静脉滴注，改善肾脏血供：35ug/kg/min，使用时可应用输液泵，并严密监测血压。禁用利尿剂以防止加重血液浓缩。OHSS出现卵巢破裂、内出血严重，应行手术治疗；出现扭转时，可先保守治疗，如抬高臀部，改变体位，多可自行缓解，必要时手术治疗。胸水处理。胸水发生较少见，如有胸水常为右侧，有时