原发性醛固酮增多症.docx

1、原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症100037 解放军304医院 咸力明 佟万仁人民军医2003年第46卷第4期(总第521期) 原发性醛固酮增多症，简称原醛症，是因肾上腺皮质发生肿瘤或增生，使醛固酮分泌过多，以高血压、低血钾、肌无力、高醛固酮和低肾素活性为主要特征的综合征。1 流行病学 原醛症是继发性高血压的原因之一，在高血压人群中的患病率为O.5-2。随着腹部B超、CT和MRI的广泛应用，许多无特征的病人也能被早期检出。Lim等从高血压465例中筛检出原醛症43例(占9.2)。该症从新生儿至老人均可发病，但好发年龄为30-50岁，其发病率在性别中没有差别，腺瘤多见于女

2、性，男女之比约为1:1.2-1.5，国外报告为1:2.3。2 病因及病理2.1 肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤(APA) 1955年由Conn首先描述，故又称Conn综合征，是原醛症主要病因，占70一80，绝大多数腺瘤位于一侧，左侧多于右侧，常为单个，仅1左右为双侧或一侧有两个腺瘤，70腺瘤见于女性。多数直径l-2cm，包膜完整，切面为桔黄色，均质实性，60-70的腺瘤重量小于6g，光镜下显示为肾上腺皮质球状带、网状带或质密细胞，以及大小不同的“杂合细胞”。“杂合细胞”表现出球状带和束状带细胞的特点，有些腺瘤可同时存在球状带细胞弥漫性增生。电镜下可见瘤细胞线粒体嵴为血小板。2.2 特发性醛固酮增多症

3、(IHA) 占成人原醛症的10-20，在儿童原醛症中最常见。其病理变化为双侧肾上腺球状带增生，伴或不伴结节，切面见肾上腺皮质增厚，厚度在0.15cm以上，光镜下可见大量透明细胞增生，多为弥漫性，偶为局灶性。组织学上具有肾上腺被刺激物质，即在人垂体中发现的一种糖蛋白和另一促黑素原相关因子，而醛固酮合成酶基因并无突变，但该基因表达增多且酶活性增加。2.3 原发性肾上腺皮质增生(PAH) 约占原醛症的1。Kater等在1982年发现有4例介于APA和IHA之间的病例，其病理形态上与IHA相似，可为单侧或双侧增生，但生化特征与APA更相似，行肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。2.4

4、 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GRA) 又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症(DSH)，自1966年Sutherland报告以来，国也有个例和家系报道。GRA发病年龄轻，有明显的家族发病倾向，为常染色体显性遗传性疾病。本病特点是，外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌，而小剂量地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌，并使病人血压、血钾和肾素活性恢复正常。该病病理改变为束状带的明显增生，其分子机制已经阐明，即所有的GRA病人中，均存在11-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因发生了不等位交换，产生一融合基因，融合基因编码的蛋白具有醛固酮合成酶的活性，且受到ACTH的调控。2.5 产醛固酮性肾上腺癌(APC) 原醛症

5、由APC引起者少于1，可见于任何年龄，癌肿直径多大于3cm，切面可有出血坏死，血管及包膜浸润，癌细胞分裂相，可从肾上腺病理切片中鉴别恶性肿瘤，易发生肺、肝转移。电镜下癌细胞常无基底膜。2.6 异位醛固酮分泌腺瘤或癌 罕见，可发生于肾脏、肾上腺残余组织，偶有发生于卵巢。2.7 家族性醛固酮增多症(FH) 分为两型，FH-I和FH-。FH-I即为GRA，病因已明确。FH-亦为家族性常染色体显性遗传疾病，病因尚未完全弄清楚。3 临床表现3.1 高血压 常是原醛症的首发症状，可早于低血钾症状3-4年出现，大多数表现为缓慢进展的良性高血压过程，呈轻-中度高血压(170-180106-ll0 mmHg，1

6、mmHg0.133kPa)，但病程长时，有的病人舒压可高达120-150 mmHg，少数表现为恶性高血压，对一般降压药物常无明显疗效。长期高血压可导致靶器官(心、脑、肾)损害，如心绞痛、左心功能不全、心肌梗死、脑卒中、肾功不全等。3.2 低血钾症 大量醛固酮分泌，促进肾远曲小管排钾储钠，80-90病人有自发性低血钾(2.0-3.5mmolL)；也有少数病人血钾正常，但很少4.0mmolL，且进高钠饮食或服用利尿降压药后，会诱发低钾血症发生。3.2.1 神经肌肉功能障碍 低血钾使神经肌肉兴奋性降低，表现为肌无力、软瘫和周期性肌瘫痪，常突然发生，但多在清晨起床时忽感双下肢不能自主移动，反射降低或消

7、失，双侧对称，重者可累及双上肢以至全身肌肉，发生吞咽及呼吸困难，危及生命。瘫痪的发作与血钾降低程度相关。3.2.2 肢端麻木，手足搐搦 病人可发生阵发性肢端麻木或手足搐搦及肌痉挛，原因是因醛固酮增多，使K+排泄增多，肾小管对Na+的重吸收增强，而对细胞大量K+丢失后，H+进入细胞导致高尿钾、低血钾，细胞酸中毒，细胞外H+减少，血pH值升高引起代性碱中毒。碱血症又使血中游离Ca2+减少，加之醛固酮也有促进Ca2+、Mg2+排泄作用，造成了低钙低镁血症。3.2.3 肾病及继发性泌尿系感染 长期大量失钾，引起近曲小管空泡变性，远曲小管和集合管颗粒样变，肾小管浓缩功能减退，可引起多尿，夜尿增多，继而出

8、现口渴、多饮、低比重尿。过多的醛固酮使尿钙及尿酸排泄增多，易并发肾结石及尿路感染，肾间质瘢痕形成以及肾动脉硬化、肾功能不全。3.2.4 心血管系统表现 低血钾可引起心律失常、室性早搏、或阵发性室上性心动过速，严重者可发生室额。心电图主要为低血钾改变，如Q-T间期延长、T波增宽、低平、或倒置，u波明显、Tu波融合成双峰。3.2.5 糖耐量异常 低钾可抑制胰岛细胞释放胰岛素，20-50病人的胰岛素分泌不足，多数表现为葡萄糖耐量减低，少数可出现糖尿病。有研究表明，醛固酮过多可能直接影响胰岛素活性，即使血钾正常，增高的醛固酮亦可使胰岛素的敏感性降低。4 诊 断 主要根据高血压、低血钾、尿钾增多、高醛固

9、酮血症、低肾素活性及低血管紧素浓度。应首先明确有无高醛固酮血症，然后确定其病因类型。检查前须停服所有药物，如螺酯和雌激素6周以上，赛庚啶、利尿药、吲哚美辛2周以上，扩血管药、钙通道阻断剂、拟交感神经药、肾上腺素能阻滞剂1周以上。4.1 高醛固酮血症4.1.1 血尿电解质测定 大多数病人血钾低于3.5mmolL，一般2-3mmolL，尿钾排泄明显增高，血浆钠正常或略增高，血氯化物正常或偏低。血钙磷大多正常，但手足搐搦症病人游离Ca2+常偏低，总钙离子正常，血清Ca2+偏低。血Mg2+常轻度降低。在正常生理情况下，当血钾3.5mmolL时，机体排出尿钾应25mmol24h；血钾3.0 mmolL时

10、，尿钾应20 mmol24h。如血钾3.5mmolL，尿钾却25mmol24h；血钾3.0 mmolL，尿钾20 mmol24h，则说明病人尿钾排出过多，至少是其低钾血症原因之一。对一个低钾血症的病人，如尿钾10mmol24h，则可以排除尿钾排泄过多致低血钾的原因。 在APA病人中，有12和在IHA病人中，有50血钾水平可高于3.5mmolL，怀疑为原醛症时，可选择醛固酮分泌抑制试验：(1)口服高Na+抑制试验；(2)静脉盐水滴注试验，但对血压较高，年龄较大及心功能不全的病人应禁作此试验，多采用较方便的其他试验。(3)开搏通(captopril)抑制试验：开搏通可抑制正常人AT I向AT 转换

11、，从而减少醛固酮的分泌，降低血压。方法是：于普食卧位过夜，次日晨8:00空腹卧位取血并测血压，取血后立即口服开搏通25mg，然后继续卧位2h，于上午10:00卧位取血并测血压，血标本在低温下(4)放置，经分离血浆后于一20保存至测定前，分别用放射免疫分析法测定血浆醛固酮、肾素活性及血管紧素浓度。在正常人或原发性高血压病人，服开搏通后血浆醛固酮水平被抑制到416pmolL(15ngd1)以下，而原醛症病人血浆醛固酮则不被抑制。 对低血钾、高尿钾病人怀疑原醛症时，可进行：(1)低钠试验；(2)螺酯试验：螺酯可拮抗醛固酮对肾小管上皮的作用，每天100-300 mg，分3或4口服，服药1周以上对比服药

12、前后血K+、血Na+、C02CP、肾素水平、尿K+、尿Na+以及血、尿pH值、尿量等。APA和IHA病人，试验后血K+可上升，甚至接近正常，血压下降，CO2CP下降，血浆肾素水平升高，尿K+减少，尿pH变为酸性，肌无力及麻木症状改善。对失钾性肾病病人无效。4.1.2 血、尿酸碱度测定 血气分析呈代性碱中毒，而pH值往往正常，C02CP正常或高于正常。尿pH呈反常的中性或碱性。此因原醛症病人醛固酮升高，促使肾小管仍然排除较多的K+，H+排出减少所致。4.1.3 血浆醛固酮、肾素活性测定 原醛症是血浆醛固酮水平及尿醛固酮排出量明显增加，由于容量扩同时使血浆肾素活性及血管紧素(AT-)分泌受到抑制，

13、实验室表现为特异性的低肾素活性和高醛固酮血症。目前测定血浆醛固酮、肾素活性的方法：于普食卧位过夜，次日晨8:OO空腹卧位取血后立即肌注呋塞米40mg(明显消瘦者按0.7mgkg体重计算)，超重者亦不超过40mg，然后立位活动2h，于上午10:00立位取血，血标本应在低温下(4)放置，经分离血浆后于一20保存至测定前，分别用放射免疫分析法测定血浆醛固酮、肾素活性及AT-浓度。目前国实验室测定的是血浆肾素活性(PRA)而不是直接肾素(renin)测定。在普通饮食条件下，其测定的正常参考围(采用，北方免疫试剂研究所药盒)上午8时卧位，醛固酮(pgm1)、肾素活性(ngm1.h)及血管紧素(pgm1)

14、分别为86.0土37.5、0.42土0.37、40.2土12.0、上午10时立位加呋塞米肌注分别为151.3土88.3、2.97土1.02、85.3土30.0。原醛症病人因血浆醛固酮水平增高而使肾素活性受抑制，并在低钠饮食、利尿剂及站立位等因素刺激后肾素仍不上升。原醛症病人的APRA比值通常20-25。另外有人认为将APRA50作为诊断标准，诊断敏感性可达92，而特异性为100，如APRA2000则高度提示APA。4.2 病因诊断 原醛症确诊后，应确定病因类型。通常APA和APC病人症状，生化变化较IHA病人严重，而PAH病人则介于两类之间。GRA病人有家族史，临床表现较轻，但其他生化异常，尤

15、其是肾素-血管紧素-醛固酮轴的异常，在FH-1家族的血压正常个体中甚至都有可能改变；在体位试验时，APA和APC病人基础血浆醛固酮明显升高，多超过5.55nmo1L(20ng/d1)，取立位后无明显上升或反而下降，而IHA病人基础血浆醛固酮仅轻度升高，立位后明显升高，至少超过基础值的33。PAH和GRA病人体位试验表现与APA病人相似；地塞米松抑制试验用于诊断GRA，其方法是每天口服地塞米松2mg，服药3-4周。在整个试验过程中GRA病人血、尿醛固酮水平一直被抑制，血醛固酮水平在服药后较服药前抑制80以上有意义，有学者认为，以服药后血醛固酮水平低于l10.8pmplL(4ng/d1)为临界值，

16、诊断GRA的敏感性和特异性分别为92和100，这是诊断GRA的主要依据。4.3 定位诊断 B型超声波检查肾上腺，可检出直径1.3cm的肿瘤，但对较小肿瘤和增生者难以明确；电子计算机多层摄影(CT)对肾上腺病变的定位诊断中列为首选。高分辨CT能检出直径5mm的肾上腺肿块。APA为圆形或卵圆形，边缘完整，由于腺瘤细胞含有丰富脂质，故表现为低密度或等密度(-33-28Hu)。由于皮质萎缩，腺体一般不增大，注射造影剂(泛影葡胺100m1)后病灶边缘呈环状增强，增强CT值为7.560Hu，而中央仍为低密度，形成较明显的对比度。当发现单侧肾上腺直径1cm的等密度或低密度肿物影时，对诊断APA意义较大，而肿

17、块直径3cm时以APC可能性大，APC增强后常可见不规则强化改变。如肿块影在非增强片中CT值低于ll Hu，增强后无明显强化变化，则提示为腺瘤。分泌醛固酮腺瘤的CT值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜铬细胞瘤。多数IHA病人为一侧或两侧肾上腺弥漫性增大，边缘平直或饱满，只是其密度变得致密。CT对APA诊断阳性率为80-90，而对IHA病人仅有50-70；磁共振成像(MRl)检查并不优于CT扫描；1：131l-19碘化固醇扫描显像，阳性率也不高于CT和MRI，通常在其他检查结果有矛盾时选用；如以上检查均不能定位诊断，则可考虑行肾上腺静脉插管检查。若一侧肾上腺静脉血醛固酮水平较对侧高10倍以上，则高的一例为

18、腺瘤。若两侧血醛固酮水平都升高，相差仅为20-50则可诊断为特醛症。此项检查为有创性，有引起肾上腺出血的危险，技术难度大，不列为常规检查。5 鉴别诊断5.1 原发性高血压 有服用失钾利尿剂或伴进食少、腹泻病史，但停药、补钾，血钾可恢复正常。有15-20原发性高血压病人的肾素是被抑制的，但升高的血浆醛固酮被抑制，开搏通试验血浆醛固酮水平被抑制，肾上腺CT扫描阴性，可以鉴别。52 继发性醛固围增多症 包括肾动脉狭窄引起的高血压，充血性心力衰竭，肾病综合征低蛋白血症，肾功衰竭等引起的继发性高血压往往出现水肿，血浆肾素活性增高，可资鉴别。5.3 其他 如先天性肾上腺皮质增生症、Liddle综合征、Ba

19、rtter综合征、Gordon综合征、Gitelman综合征、肾素分泌瘤，较罕见，不一一赘述。6 治 疗6.1 手术治疗 APA病人应首选手术切除肾上腺肿瘤，有人主最好同时行腺瘤侧肾上腺全切除术。手术治愈率69-90。APC病变局限应进行手术治疗，术后生存时间较少超过5年，预后差。PAH病人行单侧、次全或双侧肾上腺切除术即可得到满意疗效。IHA病人即使作了双侧肾上腺全切除术，仍难控制病人的高血压。故APA、PAH的根治方法为手术切除，IHA病人则趋向于药物治疗。术前应纠正电解质及酸碱平衡紊乱，使血钾恢复正常，并适当降低血压。一般用螺酯80-100mg，每天3或4次，待血钾恢复，血压下降后改为4

20、0-60mg，每天3或4次。择期进行手术。曾氏等用硝苯地平每天30-60mg，螺酯每天60-120mg，分3-4次口服。如病人肾功能不好或不能耐受螺酯的不良反应，也可用硝苯地平并同时加用补达秀、缓释钾或其他钾盐治疗。做术前准备或长期服用，视血钾、血压的变化调整剂量。经腹腔镜的肾上腺瘤摘除适用于直径小于6cm的APA，对于APA合并妊娠的妇女亦适用采取这种手术，手术时间是在妊娠中期，手术时间短，安全有效，3-4天即可出院，但恶性肿瘤可致广泛腹腔转移，列为禁忌。CT引导下经皮将95的乙醇注入肾上腺瘤组织中可引起无菌性坏死，达到与肾上腺瘤切除的目的。6.2 药物治疗 凡确诊IHA、GRA、以及手术治

21、疗疗效欠佳的病人，或不愿手术或不能耐受手术的APA病人均可用药物治疗。首选螺酯应用方法为每天100-200mg，分2-4次口服，当血钾正常，血压下降后可改每天40-50mg维持，亦有作者主小剂量12.5mg，每天2次口服，对双侧IHA病人控制血压欠佳时，可加用其他降压药。此药由于利尿作用使血容量减少导致肾前性氮质血症。抑制睾丸酮合成，雄性激素外周作用降低而使男性乳腺发育、阳萎、性欲减退，女性月经不调等不良反应。目前临床上试用坎利酮(Canrenone)和eplerenone，以减少上述不良反应。应用阻断肾远曲小管的钠通道，具有排钠储钾作用的阿米洛利，初始剂量为每天10-40 mg，分次口服，2-3天达高峰，服用6个月后，能够使血钾恢复正常，对IHA病人，常需与其他降压药联合使用控制血压。有报道钙通道阻滞剂如硝苯地平、氨氯地平能有效改善原醛症的症状。而ACEI可使IHA病人醛固酮分泌减少，改善钾平衡和控制高血压，常用卡托普利、依那普利等。对GRA病人用地塞米松，起始剂量为每天2mg，睡前服1.5mg，清晨服0.5mg，症状及生化指标恢复正常后，可减至每天0.5mg，长期维持治疗。