凯纷对癌性疼痛有效性探讨1概要.docx

1、凯纷对癌性疼痛有效性探讨1概要凯纷对癌性疼痛有效性探讨与注射用酮洛芬双盲比较试验凯纷癌性疼痛研究会古江尚 仁井谷久畅 栗原念中尾功 奥井胜二 小川畅也前言疼痛给癌症患者造成躯体和精神上极大痛苦，为维持患者日常生活的质量，缓解疼痛至关重要。癌症患者主诉的疼痛包括肿瘤浸润、转移所致的疼痛及心理因素所致的疼痛，其种类多种多样，在治疗上采用多种方法如病因治疗、药物治疗、神经阻断治疗、心理治疗等方法1。在药物疗法中，常用的麻醉剂或中枢性镇痛剂对严重疼痛确有疗效，但也能造成药物依赖和呼吸抑制等副作用。非甾体类镇痛剂不存在上述副作用，故在癌性疼痛初期常通过口服或栓剂的方式使用非甾体类镇痛剂。其中，仅有作为注

2、射剂的肌注，酮洛芬注射剂有癌性疼痛的适应症，在治疗癌性疼痛的效果与拮抗性镇痛药戊唑星相同2。一般来说，注射剂起效时间快、作用强、应用于不能口服用药的癌性疼痛患者，为避免注射局部的损伤和提高药物持续止痛效果，有必要开发更好的治疗癌性疼痛的注射剂。凯纷是非甾体类镇痛剂氟比洛芬的活性体乙酰氟比洛芬的静脉注射用微球载体制剂。基础试验结果显示有明显的抗炎镇痛作用。各种动物实验证实，凯纷的药理活性强于阿司匹林、DL-赖氨酸和酮洛芬3。既往，我们进行了初期临床试验，结果显示凯纷具有镇痛效果强和持续时间长的特征。发生消化道损伤少，提示可能对癌性疼痛有镇痛效果。凯纷的主要成分为氟比洛芬乙酸乙酰酯，进入体内后加水

3、分解，以其活性代谢物氟比洛芬的形式发挥其药效作用。我们采用与注射用酮洛芬的双盲比较试验，研究凯纷对治疗癌性疼痛的有效性，现将结果报告如下。I 试验方法1 病例选择本试验由凯纷“癌性疼痛”研究会策划和组织“代表人古江尚”。表1显示，全国36个医疗单位参加本试验，试验时间为昭和62年10月-昭和63年6月。受试癌症患者是主诉中等程度-高度持续性癌性疼痛的住院患者。试验前，将试验药物的效果、副作用及试验内容等向患者和家属说明，并征得同意后确定受试对象。并排除下述病例：（1） 试验前8小时内，接受其它镇痛治疗的患者。（2） 存在肝、肾、心和循环等严重合并症的患者。（3） 存在精神疾患和语言表达障碍的患

4、者。（4） 对麻醉镇痛药物依赖的患者。（5） 对药物过敏或过敏体质的患者。（6） 其它，主治医师认为不合适的患者。表1 参 加 单 位 一 览 表北海道大学医学部第一内科川上义和， 宫本宏， 石黑昭彦， 大冢义纪道立江差医院内科加藤康夫东北大学抗酸菌病研究所内科今野淳， 铃木修治， 小犬丸真裕， 穴尺予识东北大学抗酸菌病研究所临床癌症化疗科涌井昭， 高桥弘， 前田俊一宫城鼎立成人病中心外科吉田弘一， 氏家重纪慈山回医学研究所附属坪井医院 内科坪井荣孝，长谷川浩一，山野羲光大宫红十字病院外科取访敏一，近藤公一，佐野羲明千药大学医学部第一外科奥井胜二，藤本茂呼吸科福山悦男国立精神神经中心国府台病院

5、外科小岛靖，进藤俊哉，今村宏，长谷川重夫国立精神神经中心国府台病院消化科毛利胜昭，石井久仁子，上井一松户市立病院外科高井满日本医科大学临床病理科仁井谷久畅，仓根修二，饭冢和弘，坂井茂利，中野圭介，吉森浩三，中宏一善昭和大学附属丰洲医院消化科栗原念， 杉本裕之， 安齐胜行， 河内正男昭和大学医学部第二内科八田善夫， 吉田浩之， 西田均癌研究会附属医院内科中尾功， 横山正， 大桥泰彦， 西一郎佐佐木研究所附属杏云堂医院外科佐藤博， 岩间毅夫， 三高祥云顺天堂大学医学部第一外科镰野俊纪， 森本俊雄， 盐崎哲三， 石黑阳，能美明夫顺天堂大学医学部消化内科佐佐木淳， 伊藤哲郎， 大藏隆一， 吉峰二夫都立

6、驹达医院化疗科坂井保信， 佐佐木常雄都立驹达医院内科石渡淳一杏林大学医学部第一外科立川动， 北岛政树， 伊藤久， 织田俊立正校成会附属佼成医院外科佐藤熏隆大森红十字医院消化科高桥秀夫， 森一博， 石原学圣玛丽安医科大学第一内科水岛裕， 柳川明， 小池满取访中央医院内科宫坂圭一名古屋大学是医学部第二外科高木弘， 渡边正，伊藤胜基， 藤本牧生爱知县中心医院内科太田和雄， 有吉宽， 铃木久三爱知县厚生连安成更声医院内科星夜章， 小野芳孝， 永田红一郎， 伊藤达也长滨红十字医院内科杉本几久雄国立疗养所近畿中央医院内科古濑清行， 荒井六郎， 前田丰树， 河原正明，中井良一， 久保田馨大坂府立羽曳野医院内

7、科福冈正博， 高田实， 益田典幸， 根来俊一，楠洋子， 酒井直道冈山大学医学部第二内科木村郁郎， 上冈博宏岛大学原爆放射能医学研究所外科服部孝雄， 新本念， 龟田彰， 高岛郁博九州大学医学部第一外科中山文夫， 柳泽次郎雄大车田市立医院内科久保保彦， 向坂健男， 小野尚文， 尾原雅彦，木村喜男， 伴茂树2 试验药物凯纷（每安瓿5ml含乙酰氟比洛芬50mg脂肪乳剂）及其安慰剂，注射用酮洛芬（每安瓿含酮洛芬50mg冷冻干燥剂）及其安慰剂。试验按双盲对照法实验。注射用酮洛芬及其安慰剂的溶解液是含25mg苯乙醇的2.5ml注射用水。上述药物制成外观相同，确认不能识别的注射液，注射用酮洛芬是由罗纳普朗克制

8、药有限公司提供。星药科大学药剂教研室永井恒同教授确认抽样检查的各样品试验规格符合要求。3 分组设计每组4例病例，其中凯纷酮洛芬各2例编号密封保存，在试验前由监察者开封，按随机方式，确定受试药物的分组。4 给药方式疼痛发作时，凯纷与酮洛芬安慰剂（为L组）和酮洛芬与凯纷安慰剂（为K组），按分组给药。凯纷及其安慰剂1安瓿静脉内注射，酮洛芬及其安慰剂每瓶用2.5ml溶解液溶解臀部肌肉注射1次。给药后1小时以上无镇痛效果者，制定疼痛改善度“不变”或“恶化”，加用其它镇痛剂。5 合并用药为不影响本试验的评价结果，禁止合并用其它镇痛剂和抗炎剂。6 观察项目（1） 疼痛程度的推移观察给药前、给药后15分钟、3

9、0分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时各时相患者的疼痛程度，制定标准如下：高度：疼痛不能忍受，必须应用镇痛剂中度：疼痛可忍受轻度：疼痛不明显无痛：全无痛感（2） 显效时间和显效持续时间显效时间即镇痛效果出现时间，显效持续时间是指从镇痛效果出现时间起到再次疼痛出现时间。无镇痛效果出现者其持续时间为“0”时间。（3） 副作用观察并记录有无副作用，发生时情况，症状及其程度经过等。（4） 体温、血压、脉搏和呼吸在给药前及给药后1小时测定体温、血压、脉搏和呼吸。（5） 注射部位的刺激作用观察静注和肌注部位有无发红、肿胀、硬结及疼痛等，并记录发生的情况、程度和时间。（6） 临床检查红细胞

10、数、血色素、红细胞压积、白细胞分类、血小板数血清生化学检查 总蛋白、A/G比值、BUN、肌酸、Al-P、GOT、GPT、LDH总胆红素、CRP、Na、K、Cl尿检查 蛋白、糖、沉渣、尿胆素原7 评价项目（1） 疼痛改善度根据疼痛程度推移，显效时间和显效持续时间，按下述5阶段评价：明显改善 中等程度改善 轻度改善 不变 恶化（2） 有效性判定根据疼痛改善度和安全性等按下述5阶段进行综合评价：极有效 有效 稍有效 不好评价 无效8 病例的处理及统计方法试验完毕，召开会议，研究有关问题、病例的处理方法，根据协议规定的事项，讨论排除及流失病例的选择，副作用的处理方法，确定完整病例后，由监察人根据编号公

11、开病例。采用student的t检验，Mann-Whitney的U检验和Wilcoxon的序贯检验和X2检验等统计学方法对观察结果进行统计分析，按双侧5%的显著性水平计算。II结果1 病例的形成如图2所示，试验人数共163例，其中凯纷组（简称L组）78例，酮洛芬组（简称K组）85例，其中，给药前轻度疼痛2例（K组），再生障碍性贫血1例（L组），戊唑星中毒1例（K组）及同一患者再次给药者1例（K组，已采用第一次给药评价结果）共5例除外，-作用安全性评价的观察对象 有效性评价对象L组77例，K组81例共158例，其中给药前1例，给药后5例，未进行临床检查计算在内。2 试验病例的背景资料表2所示，试验

12、病例的背景资料，如性别、年龄、体重、诊断、有无转移，疼痛部位，给药前疼痛程度，有无合并症，有无既往病史，有无试验前服用药，有无使用抗癌药，有无追加镇痛剂等。两组间背景情况未见显著性差异。表2 患 者 背 景 项目L群K群检定项目L群K群检定观察对象7781疼痛部位腰背部胸部腹部 心窝部上下肢头部其它2925215727331925571112=2.521N.S.性别男女492852292=0.009N.S.年龄39岁4049岁5059岁6069岁7079岁80岁76132518810618251840=1.207N.S.疼痛程度（投与前）高度中等度275025562=0.558N.S.合并症有

13、无215625562=0.103N.S.体重29kg3039 kg4049 kg5059 kg6069 kg70 kg010302386173430900=0.313N.S.既往症有无235425562=0.001N.S.前投与药剂有无393853282=2.965N.S.诊断名胃癌其它消化器癌肺癌乳癌其它癌171722615162718642=2.638N.S.抗癌剂的合并有无423542392=0.032N.S.追加镇痛剂无有麻药性 拮抗性非甾体类药物3839319173348717252=0.860N.S.2=2.126N.S.转移灶有无不明63122671402=2.177N.S. 注

14、）检定统计量 0 ； Mann-Whitney U检定2；2检定N.S.；Not Signficant3 疼痛改善程度图3显示疼痛程度推移，给药后15分钟L组和K组均出现无痛及轻度疼痛”病例，给药后2小时以后的各个时相，L组中“无痛”及“轻度疼痛”病例数增多，L组与K组相比较，给药后10小时，L组的镇痛效果有显著性差异（U检验，P0.05），在应用其它镇痛剂的时刻，患者疼痛程度为高度，因睡眠而无法观察的患者，其最终观察时相的疼痛程度资料将集中收集整理。显效时间在L组和K组间无显著性差别，其中位数均为给药后30分钟（表3）。镇痛效果持续时间，L组明显延长（表4，U检验P0.05），其中间值L组为

15、给药后8小时，K组为6小时。6小时仍维持镇痛效果的病例：在L组77例中有53例（68.8%），K组81例中41例（50.6%）两组间比较有显著性差异（X2检验，P0.05）。表3 显 效 时 间药剂15分钟以内30分钟以内1小时以内2小时以内2小时以上未发现中位值合计Mann-Whitney U检定L群31211180630分770=0.683N.S.K群321713621130分81表4 显 效 持 续 时 间药剂12小时以上9小时以上6小时以上3小时以上3小时以内0中位值合计Mann-Whitney U检定L群17152113568小时770=2.445P=0.015K群155211514

16、116小时81主治医生根据疼痛程度推移，显效时间和显效持续时间判断疼痛改善度（见表5）。L组与K组间相比疼痛改善度无显著差异。“中等改善度”以上的改善率在L组为70.1%（77例中含54例），K组为59.3%（81例中含48例）。L组较K组增加10以上。表5 疼 痛 改 善 度药剂明显改善中等改善轻度改善无改善恶化合计中等度改善以上轻度改善以上Mann-WhitneyU检定%2检定%2检定L群233116707770.12=1.591N.S.90.92=0.741N.S.0=1.457N.S.K群19292112059.359.385.2表6显示各种背景因素下的疼痛改善程度，统计结果显示L组与

17、K组间无显著性差异。表6 由于背景因素而导致疼痛程度改善的解析项 目中等度改善以上Mann-Whitney U检定L群K群性 别男女69.4%（34/49）71.4%（20/28）59.6%（31/52）58.6%（17/29）0=1.269 N.S.0=0.720 N.S.年 龄39岁4049岁5059岁6069岁70岁71.4%（ 5/ 7）83.3%（ 5/ 6）76.9%（10/13）64.0%（16/25）69.2%（18/26）60.0%（ 6/10）50.0%（ 3/ 6）61.1%（11/18）56.0%（14/25）63.6%（14/22）0=0.051 N.S.0=1.43

18、3 N.S.0=0.569 N.S.0=0.428 N.S.0=1.209 N.S.体 重39 kg4049 kg5059 kg60 kg60.0%（ 6/10）63.3%（19/30）82.6%（19/23）71.4%（10/14）75.0%（ 6/ 8）47.1%（16/34）70.0%（21/30）55.6%（ 5/ 9）0=0.423 N.S.0=1.417 N.S.0=0.240 N.S.0=1.120 N.S.诊 断 名胃癌其他消化器官癌肺癌乳癌其他76.5%（13/17）64.7%（11/17）68.2%（15/22）66.7%（ 4/ 6）73.3%（11/15）75.0%（1

19、2/16）55.6%（15/27）33.3%（ 6/18）66.7%（ 4/ 6）78.6%（11/14）0=0.039 N.S.0=1.481 N.S.0=1.656 N.S.0=0.084 N.S.0=0.186 N.S.转 移 灶无骨部其他75.0%（ 9/12）56.3%（ 9/16）73.5%（36/49）57.1%（ 8/14）62.1%（18/29）57.9%（22/38）0=0.493 N.S.0=0.160 N.S.0=1.688 N.S.疼痛部位胸部腹部腰背部76.0%（19/25）71.4%（15/21）69.0%（20/29）52.6%（10/19）52.0%（13/2

20、5）66.7%（22/33）0=1.426 N.S.0=1.568 N.S.0=0.067 N.S.疼痛程度高度中等度63.0%（17/27）74.0%（37/50）68.0%（17/25）55.4%（31/56）0=0.269 N.S.0=1.911 N.S.前投与药无拮抗性镇痛剂麻醉性镇痛剂73.7%（28/38）69.2%（18/26）60.0%（ 9/15）100.0%（ 3/ 3）67.9%（19/28）53.7%（22/41）80.0%（ 8/10）16.7%（ 1/ 6）0=1.050 N.S.0=0.690 N.S.0=0.232 N.S.0=1.477 N.S.抗癌剂的合并有

21、无61.9%（26/42）80.0%（28/35）61.9%（26/42）56.4%（22/39）0=0.463 N.S.0=1.702 N.S.4 副作用表7显示给药后所出现的副作用。L组78例中出现4例（5.1%），K 组85例出现3例(3.5%)，共计7例患者产生副作用。其副作用多为轻度一过性症状。其中L组中心脏部位不快感1例，嗳气1例，嗳气伴呕吐1例，恶寒伴倦怠或发热1例，K组中臀部注射部位疼痛1例。嗳气2例。L组和K组相比，副作用发生例数无显著差异。表7 副 作 用 发 生药物病例编号性别年龄诊断合并用药症状副作用内容发生率X2检验L组17-4女74胃癌无心窝部不快感给药后1.5小时

22、出现，持续2小时，患者为胃癌，产生副作用的原因不详。5.1%（4/78）X2=0.014NS18-1男53肺癌无喘气给药後小时，刷牙时出现，一过性，不能说无任何因果关系。34-3女47乳腺肿瘤复发FK-435喘气呕吐给药后2小时出现，一过性。37-2女45胃癌术后复发5-FU恶寒倦怠感发热给药后4小时40分钟左右出现恶寒，12小时左右出现倦怠感，第二日发热（39）考虑为多因素因果关系。K组4-2男37S状结肠癌复发UFT臀部注射部位疼痛轻度，给药后2小时确认，未经处理改善。3.5%（3/85）34-1男71食道肿瘤术后OK-432TNF喘气给药后5小时发现，轻度，一过性。36-2男77肝癌MM

23、C喘气给药4小时后出现，30分钟后消失，考虑为多因素因果关系。5 体温、血压、脉搏及呼吸频率的改变表8显示给药前及给药后1小时后患者体温、血压、脉搏及呼吸频率改变结果。L组给药后体温明显降低（双侧t检验P0.01），给药前36.80.1，给药后1小时36.50.1，温度改变差别较小，仍在正常范围的变动之内。收缩期血压给药后L组和K组均有显著性降低（双侧t检验P0.01）但其改变幅度不大。两组脉搏和呼吸频率在给药前后无统计学差异。表8 体温、血压、脉搏数、呼吸数的变化项目药物例数Mean (SE)t检验给药前给药1小时后给药前后之差体温L组K组748536.73（0.08）36.65（0.07）

24、36.53（0.08）36.56（0.05）-0.19（0.07）-0.09（0.06）P=0.006NS血 压（mmHg）收缩期L组K组7784121.1（2.0）126.6（2.4）117.2（1.9）122.6（2.3）-3.9（1.9）-4.1（1.4）P=0.043P=0.004舒张期L组K组768473.5（1.2）75.7（1.7）71.6（1.2）71.8（1.5）-1.9（1.3）-3.9（1.4）NSP=0.005平 均L组K组768489.4（1.4）92.7（1.7）86.7（1.2）88.7（1.6）-2.7（1.3）-4.0（1.2）P=0.044P=0.002脉

25、搏 数（下/分）L组K组768386.0（1.8）83.1（1.5）84.2（1.8）81.6（1.3）-1.8（1.2）-1.5（1.0）NSNS呼 吸 数（次/分）L组K组728019.9（0.5）19.0（0.6）19.7（0.5）18.9（0.6）-0.2（0.4）-0.1（0.3）NSNS6 注射部分的刺激作用表9显示注射部位发红、肿胀、硬结及疼痛等观察结果。凯纷注射部位发红者1例，酮洛芬注射部位疼痛者5例，其中1例主治医生判定为酮洛芬副作用。凯纷安慰剂注射部位发红1例，疼痛1例。酮洛芬安慰剂注射部位发红1例，疼痛2例，其中发生凯纷注射部位发红和酮洛芬安慰剂注射部位发红为同一患者。表

26、9 注 射 部 位 的 刺 激 作 用药物给药方法无刺激疼痛发红肿胀有硬结合计发生率（%）凯纷静脉注射778301110078851.32.4酮洛芬静脉注射807552010085785.93.87 临床检查表10显示给药前及给药1周后临床检查结果均值给药前后，L组的红血球数、血色素、红细胞压积，总蛋白，A1P（IU）总胆红素值和K组的白细胞数，BUN、CRP有显著性差异，但均在正常范围内变动。L组1例GOT升高，C给药前28U/ml，给药后5日1251u/ml，给药后12日1151u/ml和GPT升高（给药前6u/ml，给药前5日167u/ml，给药后12日132u/ml），该患者为大肠癌术后再发患者使用喃氟啶栓剂，这在判定副作用与试验药物的相关性时判定为“不明”（表11）。表10 临 床 检 查 结 果（1）检查项目药物例数Mean (SE)t检验给药前给药后给药前后之差血 常 规红血球数 （*104mm3）L组K组7681353.5(8.0)350.0(8.5)341.2(7.8)344.3(8.8)-12.4(4.4)-5.7(5.5)p=0.007N.S.血色素量 （g/dl）L组