硝酸甘油气雾剂验证措施新.docx

1、硝酸甘油气雾剂验证措施新 文件编号： 替代文件： 生效日期： 总页次：部门职务签名日期起草人生产技术部审核人质量管理部批准人质量管理部 目录一、产品概述二、验证目的三、验证范围及验证日期 （一）验证范围 （二）验证日期4、验证基本原则5、验证准备 （一）成立验证小组 （二）验证人员培训情况确认 （三）验证所需的原料、辅料和包装材料情况确认 （四）检验方法验证确认 （五）检验试剂试液及培养基菌种准备情况确认 （六）检验仪器设备情况确认 （七）车间仪器设备性能情况确认 （八）厂房与公用设施情况确认 （九）空气净化系统、工艺用水系统及压缩空气系统情况确认 （十）监控情况确认六、生产工艺及流程 （一）

2、生产处方 （二）制备工艺 （三）工艺流程图七、验证实施 （一）环境监控 （二）配药岗位工艺验证 （三）灌、封、充岗位工艺验证 （四）检漏岗位工艺验证 （五）试喷岗位工艺验证 （六）包装岗位工艺验证 （七）成品检验结果八、风险评估九、偏差十、再验证十一、验证结论一、产品概述： 我公司生产的硝酸甘油气雾剂原抛射剂为二氟二氯甲烷，现将原抛射剂变更为HFC-134a，本方案规定了硝酸甘油气雾剂变更抛射剂后的生产工艺验证过程和要求，从而确认该品种在变更抛射剂后生产的稳定性及可靠性，为硝酸甘油气雾剂变更抛射剂后修订该品种的生产工艺规程提供切实可行的工艺参数。拟在生产三批注册样品的同时，在洁净区对硝酸甘油气

3、雾剂的生产工艺进行三个批次的验证，以考察该品种在生产过程中的稳定性，保证在规定的条件下始终如一地生产出质量可靠的产品。二、验证目的： 评价硝酸甘油气雾剂变更抛射剂后相关生产参数对药品质量可能产生的影响因素，确保在正常的生产条件下，按修订后的生产工艺规程生产出符合质量标准的产品，并确认生产工艺的稳定性及可靠性。三、验证范围及验证日期： 适用于硝酸甘油气雾剂变更辅料生产工艺验证，以及可能影响生产工艺的各种因素（一）验证范围：品名：硝酸甘油气雾剂批号：140121、140122、140123规格：每瓶含硝酸甘油0.1g，每瓶200揿，每揿含硝酸甘油0.5mg。批量：1000瓶/批3批（二）验证日期：

4、整个验证实施的时间为：2014年01月19日至2014年01月29日。四、验证的基本原则本次验证生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验设施设备及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员均在经过培训的前提下，按照批准的工艺规程和岗位标准操作规程进行生产；所有记录真实、准确；所有抽样检验严格按照批准的规程进行。五、验证准备（一） 成立验证小组1、 工艺验证小组组长：公司质量负责人，负责验证方案的批准2、 工艺验证小组副组长：生产部负责人、质保部负责人，负责验证方案的审核并监督验证实施。3、工艺验证小组成员：生产车间主任、车间工艺员参与验证方案的起草并确保公用设施、设备的正常运行。各工序

5、成员负责验证各工序、设备具体的操作实施以及数据的收集与整理。QA现场负责各工序的取样并监督验证实施过程。QC负责检验方法的起草及检验数据的收集与整理（二）验证人员培训情况确认确认是否对本次验证有关操作者进行了相关培训，包括是否培训验证方案，是否经过了必要的技术培训，岗位培训，且经考核合格，应接受的培训至少包括： A、本次验证方案B、微生物基础知识及微生物污染的防范培训C、所在岗位相关设备的操作、清洗、维护SOPD、进出生产洁净区更衣培训E、岗位操作培训标准：检查相关人员的培训记录，确认上岗操作人员均已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。确认结果：确认人/日期

6、：（二）验证相关文件确认确认文件正确、齐全、均为现行受控文件。1、气雾剂车间：文件名称文件编号硝酸甘油气雾剂变更辅料验证方案硝酸甘油气雾剂工艺规程净化空调系统的标准操作程序压缩空气系统标准操作程序纯化水系统标准操作程序人员进出十万级洁净区更衣标准操作程序十万级洁净区清洁消毒标准操作规程硝酸甘油气雾剂配药岗位标准操作程序十万级灌、封、充岗位标准操作程序试漏岗位标准操作程序硝酸甘油气雾剂包装岗位标准操作程序WYGC20型灌液机标准操作程序WQH微型封口机标准操作程序WQG微型灌气机标准操作程序全自动不干胶印字贴标机标准操作程序KINGLY18型喷码机标准操作程序确认结果： 确认人/日期：2、质量管

7、理部文件名称文件编号硝酸甘油气雾剂变更辅料验证方案硝酸甘油气雾剂中间体质量标准硝酸甘油气雾剂中间体检验标准操作规程物料取样管理规程生产过程监控管理规程偏差管理规程TU-1800紫外分光光度计标准操作规程PYX-DHS型恒温培养箱标准操作规程MJ-160霉菌培养箱标准操作规程CLJ-E型尘埃粒子计数器标准操作规程硝酸甘油气雾剂成品质量标准硝酸甘油气雾剂成品检验标准操作规程微生物限度检验标准操作规程悬浮粒子检测标准操作规程沉降菌检测标准操作规程检查结论：检查人/日期： 复核人/日期：（三）验证所需的原料、辅料和包材情况确认物料名称级别批号供应商资质是否齐全检验结果是否合格报告书号备注10%硝酸甘油

8、溶液药用是否是否无水乙醇药用是否是否HFC-134a药用是否是否铝罐19ml是否是否阀门 专用是否是否标签专用是否是否说明书专用是否是否纸箱专用是否是否结论：检查人/日期： 复核人/日期：（六）检验仪器设备情况确认仪器名称型号仪器编号是否在验证/校验有效期内 备注紫外分光光度计是 否万分之一电子天平是 否十万分之一电子天平是 否高效液相色谱仪是 否恒温培养是 否霉菌培养箱是 否超净工作台是 否压力锅是 否尘埃粒子计数器 是 否检查人/日期 复核人/日期（七）车间计量器具情况确认设备名称型号器具编号是否在校验有效期内校验证书号备注压差表是 否温湿度计是 否电子天平是 否电子台秤是 否结论：（七）

9、车间设备情况确认设备名称型号设备编号是否在验证有效期内验证报告编号清洁状态备注微型灌液机是 否微型封口机是 否微型灌气机是 否恒温检漏槽是 否立式小瓶不干胶（）贴标机是 否康迪喷码机是 否远红外线热收缩包装机是 否结论：检查人/日期 复核人/日期（八）厂房与公用设施情况确认检查内容检查结果 结论水、电、汽能否保证在验证期间正常供应，有没有特殊情况。车间厂房设施是否完整、整洁、无裂缝。温湿度检查压差检查检查人/日期： 复核人/日期：（九）空气净化系统、工艺用水系统及压缩空气系统情况确认 检查工程是否在验证有效期内验证报告编号运行状态结论空气净化系统是 否纯化水系统是 否压缩空气系统是 否 检查人

10、/日期 复核人/日期六、生产工艺及流程：（一）生产处方：以1000瓶计：10%硝酸甘油溶液 900g无水乙醇 3600g HFC-134a 适量 制成 13000g（二）制备工艺：（1）配药：称取处方量的10%硝酸甘油溶液，加入处方量的无水乙醇，搅拌15分钟，均匀后，用0.45um聚丙烯筒式过滤器过滤，进行中间体检测，合格后进入灌装工序（模拟日常批量，灌装应在12小时内完成）；（体现混匀过滤前取样还是过滤后取样，或两者均取样对比）（2）铝罐、阀门脱外（内）包至暂存间 ；（3）灌装、轧盖、充抛射剂：将检验合格后的药液灌装于定量阀门系统的耐压容器中，每瓶灌装药液4.5g0.1g（灌装时压缩空气的压

11、力不低于0.4Mpa）；灌装完轧盖，轧盖后定量将过滤后的抛射剂HFC-134a通过阀门充入耐压容器，每瓶充抛射剂HFC-134a8.5g0.1g（充抛射剂时压缩空气的压力不低于0.5Mpa）；（4）检漏：将充好抛射剂的待包装产品置于402恒温检漏槽中进行检漏，检漏时间不少于20分钟，发现有漏气或渗漏样品，应立即剔出；（5）试喷：将检漏合格产品逐一进行试喷1-2揿，喷雾呈雾粒分布为合格，不合格的应立即剔除；（6）包装：将试喷合格产品进行贴标签、包装，按照质量标准全检合格后入库。（三）工艺流程图：铝罐阀门原辅料脱外包脱内包、缓冲暂存配 液过 滤暂存暂存称 量灌、封充装抛射剂试漏泵输送过滤试喷贴签包

12、 装入库图例：一般生产区 D级洁净区七、验证实施1、温湿度及压差监控：现场检查D级洁净区温湿度应符合1826，相对湿度45% 65%，配料、灌封充岗位压差应大于10Pa，相应工序观察频率应涵盖该岗位工作开始前、中、后。温湿度、压差监控结果批号 岗位 时间温度（）相对湿度（%） 压差（Pa）检查人/日期 配料灌封充 配料灌封充配料灌封充2、悬浮粒子及沉降菌监控：对配料及灌封充岗位按日常环境监控取样点布局取样检测，悬浮粒子0.5um应3520000；悬浮粒子5.0um应29000，沉降菌合格标准（90mm）：应100cfu/4小时。 环境监控结果 批号 岗位 监测日期静态悬浮粒子最大允许数/m3沉

13、降菌 （cfu/4小时）检查人/日期0.5um5.0um配料灌封充配料灌封充配料灌封充（二）配药岗位工艺验证 主要验证工程有： a、药液的均匀性b、药液温度 c、药液颗粒的粒度1、方法：首先按处方量称取无水乙醇加入316L配料罐中，再称取处方量的10%硝酸甘油溶液加入无水乙醇中，搅拌15分钟，用0.45um聚丙烯筒式过滤器过滤，进行中间体性状和半成品含量检测。过滤前取样及过滤后分别取样检测并在搅拌前后分别测定罐内药液温度，确保药液的均匀程度及药液温度变化对硝酸甘油的降解（15-30）。1.1中间体取样：从盛装容器的上部、中部和下部分别取样各一次，对药液性状和含量进行均匀性检测（用B前/B后表示

14、）。1.2检测频率：之后至少每隔4小时检查一次中间体性状和含量，确保在整个灌装过程中药液的稳定性（分别用M、E表示）。1.3 药液温度：罐内药液搅拌前、中、后，分别用温度计测定温度（用A表示）2、验证记录：监控工程及监控结果工程评价方法认可标准结果 121201 121202 121203加入无水乙醇量用计价电子称10%硝酸甘油量按指令量 900g 3600g搅拌时间用钟表计时 15min使用前聚丙烯膜筒式过滤器滤芯使用前用滤芯完整性测试仪测泡点压力0.45um聚丙烯膜泡点压力：0.32Mpa使用后聚丙烯膜筒式过滤器滤芯使用后用滤芯完整性测试仪测泡点压力0.45um聚丙烯膜泡点压力：0.32M

15、pa 物料平衡批配制量实际含量/实际投料量100% 98%-102% 操作人/日期： 复核人/日期： 中间体质量检查检查工程检查方法 合格标准批号结果B前/B后 M E上中下性状SOP-QM-D8007-03本品应为无色至淡黄绿色的澄清液体。121201121202121203含量含硝酸甘油的浓度应2.26%2.50%121201121202121203检验人/日期： 复核人/日期： 药液温度监控测试日期检查方法温度范围批号结果A前中后温度计 15-301212011212021212033、结果评价评价人/日期：（三）灌、封、充岗位工艺验证灌装过程的验证工程包括：外观、灌装重量、泄漏量，至少

16、应检查3批以上，应从不同取样地点取样，分别检查其外观、灌装重量、主药的含量和泄漏量。主要控制参数有a、灌装药液量 b、 封口质量； c、充抛射剂量 d、物料平衡1、方法：灌装、封口（轧盖）、充抛射剂，将检验合格后的药液灌装于具有特定阀门系统的耐压容器中，每瓶灌装药液4.5g0.1g（灌装时压缩空气的压力不低于0.4Mpa）；灌装完轧盖，轧盖后定量将过滤后的抛射剂HFC-134a通过阀门充入耐压容器，每瓶充抛射剂HFC-134a8.5g0.1g（充抛射剂时压缩空气的压力不低0.5Mpa）；2、验证记录监控工程及监控结果工程评价方法认可标准批号 结果检查人/日期灌液机压力现场检查不低于0.4MPa

17、121201121202121203封口机压力现场检查不低于0.5MPa121201121202121203灌装药液药液灌装开始、灌装中及灌装结束前各取5瓶进行检查药液装量4.50.1g121201前中后121202前中后121203前中后灌装抛射剂抛射剂灌装开始、灌装中及灌装结束前各取5瓶进行检查抛射剂装量8.50.1g121201 前中后121202前中后121203前中后封口药液灌装后，封口开始、封口中及封口结束前各取5瓶进行检查封口严密无泄漏121201 前中后121202前中后121203前中后物料平衡应98%121201 1212021212033、结果评价：评价人/日期：根据产品

18、的质量标准，对定量气雾剂的验证工程包括：外观、每喷主药含量、每瓶总揿次、每喷喷量、雾滴（粒）分布和微生物等。用经过验证的取样和分析方法，至少应按照中试规模生产3批样品，批量应至少在3000-5000瓶。确保稳定地生产出符合产品放行标准的成品。抛射剂的变更直接影响产品的质量以及疗效。由于抛射剂理化性质存在较大差异，在变更抛射剂后需要进行较为详细的研究以证明变更后的产品在质量上与变更前具有等同性。（四）检漏岗位工艺验证:主要控制参数有a、恒温检漏槽温度均匀、稳定性； c、检漏时间 d、合格率1、方法：检漏：将充好抛射剂的待包装产品置于402恒温检漏槽中进行检漏，检漏时间不少于20分钟，发现有漏气或

19、渗漏样品，应立即剔出；2、验证记录 监控工程及监控结果工程评价方法认可标准批号 结果检查人/日期恒温检漏槽温度均匀、稳定性在检漏槽对角线及中心位置各放一支温度计，至少每1h观察一次402121201 123451212021234512120312345检漏时间秒表计时不少于20分钟漏气或渗漏样品，应立即剔出121201 121202121203合格率应98%121201 121202121203恒温检漏槽温度计 布点 北 西 东 南3、结果评价： 评价人/日期（五）试喷岗位工艺验证：主要控制参数有a、喷雾效果； b、试喷合格率1、方法：将检漏合格产品逐一进行试喷1-2揿，呈雾粒喷出即为合格，

20、不合格的应立即剔除；2、验证记录监控工程及监控结果工程评价方法认可标准批号 结果检查人/日期喷雾效果逐一试喷1-2揿揿压阀门药液应呈雾状喷出121201 121202121203试喷合格率合格率应98%121201 1212021212033、结果评价： 评价人/日期 （六）包装岗位工艺验证：主要控制参数有a、产品信息； b、包装质量1、方法：将试喷合格产品逐一包装，每隔1小时目测一次各监控工程2、验证记录 监控工程及监控结果工程评价方法认可标准批号结果检查人/日期包装盒打码每隔1小时一次生产日期、产品批号、有效期齐全，正确、字迹清晰。121201121202121203标签打码每隔1小时一次

21、生产日期、产品批号、有效期齐全，正确、字迹清晰。贴标位置正确，粘贴牢固121201121202121203装箱每隔1小时一次纸箱质量合格，印刷内容正确，文字清晰，每箱装120盒，不得倒装。错装、少装现象箱内有装箱单，其内容正确，字迹清楚。121201121202121203封箱每隔1小时一次封箱严密，胶带粘贴规范，牢固。121201121202121203物料平衡（入库数+取样数+废品数）/上道工序移交数100%100%121201121202121203 检查人/日期： 复核人/日期：3、结果评价： 评价人/日期（七）成品检验结果（检验报告书复印件附后） 产品批号：检验工程标准规定结果结论检

22、验人/日期性状本品在耐压容器中的药液为无色至淡黄绿色的澄清液体。揿压阀门，药液即呈雾状喷出。鉴别1 应呈正反应2供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致溶液的颜色浅于黄绿色6号标准比色液每瓶总揿次每瓶总揿次均不得少于200揿每揿主药含量前、中、后每揿主药含量均应为每揿主药含量标示量的80%120%微生物限度细菌数100cfu/ml霉菌、酵母菌10cfu/ml金黄色葡萄球菌不得检出铜绿假单胞菌不得检出大肠埃希菌不得检出含量测定本品含硝酸甘油（C3H5N3O9）应为标示量的85.0%115.0%记录人： 复核人： 产品批号：检验工程标准规定结论检验人/日期性状本品在耐压容器中的药液为无色至淡黄绿色的澄清液体。揿压阀门，药液即呈雾状喷出。鉴别2 应呈正反应2供试品溶液主峰的保留