天然药物化学.docx

1、天然药物化学第一章 总论一、绪论1.天然药物化学定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。2. 天然药物化学研究内容：其研究内容包括各类天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等途径。3.明代李挺的医学入门（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。2.主要生物合成途径(一) 醋酸-丙二酸途径（AA-MA）主要产物：脂肪酸类、酚类、蒽酮类起始物质：乙酰辅酶A 起碳链延伸作用的是：丙二酸单酰辅酶A碳链的延伸由缩合及还原两个步骤交替而成，得到的饱和脂肪酸均为

2、偶数。碳链为奇数的脂肪酸起始物质不是乙酰辅酶A，而是丙酰辅酶A。酚类与脂肪酸不同之处是在由乙酰辅酶A出发延伸碳链过程中只有缩合过程。（二）甲戊二羟酸途径（MVA）主要产物：萜类、甾体类化合物 起始物质：乙酰辅酶A 焦磷酸烯丙酯（IPP） 起碳链延伸作用 焦磷酸二甲烯丙酯（DMAPP）单萜-得到焦磷酸香叶酯（10个碳） 倍半萜类-得到焦磷酸金合欢酯（15个碳）三萜-得到焦磷酸香叶基香叶酯（20个碳）（三）桂皮酸途径 主要产物：苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体类、黄酮类（四）氨基酸途径 主要产物：生物碱类并非所有的氨基酸都能转变为生物碱，在脂肪族氨基酸中主要有鸟氨酸、赖氨酸，芳香族中则有苯丙氨

3、酸、酪氨酸及色氨酸三、提取分离方法（一）根据物质在两相溶剂中的分配比不同进行分离1.常见方法有液-液萃取法、逆流分溶法(CCD)、液滴逆流色谱法(DCCC)、高速逆流色谱（HSCCC）、气液分配色谱（GC或GLC）及液-液分配色谱（LC或LLC）CCD法是一种多次、连续的液-液萃取分离过程2.正相色谱：通常，分离水溶性或极性较大的成分如生物碱、苷类、糖类、有机酸等化合物时，固定相多采用强极性溶剂，如水、缓冲溶液等，流动相则用氯仿、乙酸乙酯、丁醇等弱极性有机溶剂，称之为正相色谱3.反相分配色谱：分离脂溶性化合物，如高级脂肪酸、油脂、游离甾体等时，则两相可以颠倒，固定相可用液状石蜡，而流动相则用水

4、或甲醇等强极性溶剂，故称之为反相分配色谱4.反相硅胶色谱填料：根据烃基（R）长度为乙基（C2H5）还是辛基（C8H17）或十八烷基（C18H37）分别命名为RP-2、RP-8、RP-18.三者亲脂性强弱顺序如下：RP-18 RP-8 RP-25.加压液相色谱与液-液分配色谱的区别？液-液分配柱色谱中用的载体（如硅胶）颗粒直径较大，流动相仅靠重力作用自上而下缓缓流过色谱柱，流出液用人工分段收集后再进行分析，因此柱效较低，费时较长。加压液相色谱用的载体颗粒直径较小、机械强度及比表面积均大的球形硅胶颗粒，其上健合不同极性的有机化合物以适应不同类型分离工作的需要，因而柱效大大提高。（二）根据物质的吸附

5、性差别进行分离1.（3）半化学吸附：介于物理吸附与化学吸附之间（4）吸附过程三要素：吸附剂、溶质、溶剂（5）硅胶、氧化铝：极性吸附剂 活性炭：非极性吸附剂 2 . 聚酰胺吸附色谱法（1）聚酰胺吸附属于氢键吸附（2）适用范围：极性物质与非极性物质均可适用，特别适合于酚类、醌类、黄酮类，对其吸附是可逆的（鞣质例外），分离效果好，此外，对生物碱、萜类、甾体、糖类、氨基酸等化合物也有广泛用途。因为对鞣质吸附特强，近乎不可逆，故用于植物粗提取物的脱鞣处理特别适宜（3）原理：一般认为是通过分子中的酰胺羰基与酚类、黄酮类化合物的酚羟基，或酰胺键上的游离胺基与醌类、脂肪羧酸上的羰基形成氢键缔合而产生吸附。吸附

6、强弱取决于各种化合物与之形成氢键缔合的能力。（4）规律：在含水溶剂中（1）形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强（2）易形成分子内氢键者其在聚酰胺上的吸附即相应减弱（3）分子中芳香化程度高者，则吸附性增强，反之，则减弱。（5）各种溶剂在聚酰胺柱上的洗脱能力顺序：水甲醇丙酮氢氧化钠水溶液甲酰胺二甲基甲酰胺单糖吡喃糖苷五碳醛糖六碳醛糖（形成呋喃环的位阻较大）（3）多羟基类化合物与硼酸络合后，使原来的中性变为酸性，可采用中和滴定法进行含量测定（4）由于羟基所处的位置及空间结构不同，与硼酸形成配合物的能力就不同，故可以通过离子交换、硅胶、电泳等色谱方法进行分离鉴定。糖自动分析仪对糖的检测其原理就是制成

7、硼酸配合物后进行离子交换色谱分离。四、苷键的裂解分类：酸催化水解、碱催化水解、乙酰解、酶解、过碘酸裂解（一） 酸催化水解1 试剂：水或稀醇2 催化剂：稀盐酸、稀硫酸、乙酸、甲酸等3 反应机理：苷键原子先被质子化，然后苷键断裂形成糖基正离子或半椅式的中间体，该中间体再与水结合形成糖，并释放催化剂质子。4 影响因素：（1）电子云密度（2）质子化难易5 规律：（1形成苷键的N、O、S、C四个原子中，水解难易程度：C-苷S-苷O-苷N-苷(2) 2,6-二去氧糖苷 2去氧糖苷6-去氧糖苷2-OH糖苷2-氨基糖苷（氨基糖）（由于氨基和羟基均可与苷键原子争夺质子，特别是2-氨基和2-羟基糖，当2位被质子化

8、后使端基碳原子的电子云密度降低，不利于苷键原子质子化）（3）呋喃糖苷吡喃糖苷 （4）酮糖醛糖 （5）糖醛酸七碳糖六碳糖甲基五碳糖五碳糖（二）乙酰解反应-苷键葡萄糖双糖乙酰解的难易程度：（12）（13）（14）（16）（三）碱催化水解：酰苷、酚苷、与羰基共轭的稀醇苷可被碱水解（四）过碘酸裂解反应1 适用情况：特别适用于那些苷元不稳定的苷和碳苷的裂解，对那些苷元上有邻二醇羟基或已被氧化的基团的苷则不能适用，因为过碘酸在氧化糖的同时他们也将随之被氧化。2 所用试剂：NaIO4和NaBH4六、苷键构型的确定苷键构型的确定方法有核磁共振法、酶解法、红外法、分子旋光差法等，其中目前最常用的是核磁共振法。七

9、、糖及苷的提取分离由于植物体内有水解酶共存，为了获得原生苷，必须采用适当的方法杀酶或抑制酶的活性。如采集新鲜材料，迅速加热干燥、冷冻保存、用沸水或醇提取、先用碳酸钙拌和后再用沸水提取等。第六章 萜类和挥发油一、概述1.定义：萜类化合物是在自然界中分布广泛、种类繁多、骨架庞杂且具有广泛生物活性的一类重要成分。2.分类：根据分子结构中异戊二烯单位的数目进行分类，如单萜、倍半萜、二萜等。同时再根据各萜类分子结构中碳环的有无和数目的多少，进一步分为链萜（无环萜）、单环萜、双环萜、三环萜、四环萜等分类碳原子数存在半萜5植物叶单萜10挥发油倍半萜15挥发油二萜20树脂二倍半萜25海绵三萜30皂苷、树脂四萜

10、40植物胡萝卜素3.萜类的生源学说（1）经验的异戊二烯法则 异戊二烯是萜类化合物在植物体内形成的前体物质，因为大多数萜类的基本骨架是由异戊二烯单位以头-尾顺序相连而成（2）生源的异戊二烯法则 Folkers证明3（R）-甲戊二羟酸是焦磷酸异戊烯酯（IPP）的关键性前体物质，由此证实了萜类化合物是由甲戊二羟酸途径衍生的一类化合物。二、萜类的结构类型及重要代表物1、单萜（1） 酚酮 酚酮化合物是一类变形的单萜，他们的碳架不符合异戊二烯定则，具有如下特性：1 酚酮具有芳香化合物性质和酚的通性，显酸性，其酸性介于酚类和羧酸之间，即酚 酚酮羧酸2分子中的酚羟基易于甲基化，但不易酰化3分子中的羰基类似于羧

11、酸中羰基的性质，但不能和一般羰基反应。红外光谱中其羟基吸收峰在32003100cm-1，羰基吸收峰在16501600cm-1，较一般化合物中羰基略有区别。4能与多种金属离子形成络合物结晶体，并显示不同颜色，可用于鉴别。如铜络合物为绿色结晶，铁络合物为赤红色结晶。酚酮类化合物多具有抗菌活性，但同时多有毒性。（2）环烯醚萜 理化性质：环烯醚萜苷易被水解，生成的苷元为半缩醛结构。游离的苷元与皮肤接触，也能使皮肤染成蓝色2、倍半萜（1）青蒿素 属于过氧化物（单环）倍半萜，是从重要青蒿中分离到的抗恶性疟疾的有效成分。青蒿素在水及油中均难溶解。（2） 类化合物 鱼类化合物是一种特殊的倍半萜，它具有由五元环

12、与七元环骈合而成的芳环骨架。鱼可与苦味酸或三硝基苯试剂作用，形成由敏锐熔点的-络合物。鱼的沸点较高，在挥发油分离时，高沸点馏分如见到美丽的蓝色、紫色或绿色的现象时，表明可能由鱼化合物存在。检测挥发油中有无鱼时，多用 Sabety反应，即取挥发油1滴溶于1ml氯仿中，加入5%溴的氯仿溶液，若产生蓝紫色或绿色，表明由鱼存在。 与Ehrlich试剂（对-二甲氨基苯甲醛硫酸）反应产生紫色或红色，证实含有鱼三、萜类化合物的理化性质加成反应 （含有双键或羰基的萜类化合物）1. Diels- Alder加成反应 带有共轭双键的萜类化合物能与顺丁烯二酸酐产生Diels- Alder加成反应，生成结晶形加成产物

13、，可借以证明共轭双键的存在2.与吉拉德试剂加成 分离含有羰基的萜类化合物常采用吉拉德试剂提出酸、碱成分的中性挥发油，加吉拉德试剂的乙醇溶液，再加入10%醋酸促进反应。加热回流，反应完毕后加水稀释，分离水层，加酸酸化，再用乙醚萃取，蒸去乙醚后复得原羰基化合物四、挥发油1.定义：挥发油又称精油，是一类具有芳香气味的油状液体的总称。在常温下能挥发，可随水蒸气蒸馏。2.分类：构成挥发油成分类型可分为如下四类，其中以萜类化合物为多见。（1）萜类化合物 （2）芳香族化合物 （3）脂肪族化合物3.性质：（1）挥发性 挥发油在常温下可自行挥发而不留任何痕迹，这是挥发油和脂肪油的本质区别 （2）挥发油多数比水轻

14、4分离方法：（1）利用酸、碱性不同进行分离（2）利用官能团特性进行分离1. 化学常数测定（1）酸值：酸值是代表挥发油中游离羧酸和酚类成分的含量。以中和1g挥发油中含有游离的羧酸和酚类所需要氢氧化钾毫克数来表示。（2）酯值：代表挥发油中酯类成分含量，以水解1g挥发油所需要氢氧化钾毫克数来表示。（3）皂化值：以皂化1g挥发油所需要氢氧化钾毫克数来表示。事实上皂化值等于酸值和酯值之和。第七章1. 多数三萜是由30个碳原子组成的萜类化合物，根据“异戊二烯定则”多数三萜被认为是由6个异戊二烯（三十个碳）缩合而成的。该苷类化合物多数可溶于水，水溶液振摇后产生似肥皂水溶液样泡沫，故被称为三萜皂苷。2. 三萜

15、皂苷是由三萜皂苷元和糖组成的，常见的苷元为四环三萜和五环三萜。3. 三萜是由角鲨烯经过不同的途径环合而成。4. 存在于天然界较多的四环三萜或其皂苷苷元主要有达玛烷、羊毛脂烷、甘遂烷、环阿屯烷（环阿尔廷烷）、葫芦烷和楝（lian，四声）苦素型三萜类。5. 皂苷多数具有苦而辛辣味。其粉末对人体粘膜有强烈刺激性，尤其鼻内粘膜的敏感性最大，吸入鼻内能引起喷嚏。6. 皂苷溶血作用的原因及表示方法。皂苷的溶血作用是因为多数皂苷能与红细胞膜上胆甾醇结合生成不溶于水的复合物，破坏了红细胞的正常渗透性，使细胞内渗透压增高而使细胞破裂，从而导致溶血现象。各种皂苷的溶血作用强弱不同，可用溶血指数表示。含有皂苷的药物

16、临床应用时应注意不宜供静脉注射用。7. 沉淀反应。酸性皂苷（通常指三萜皂苷）的水溶液加入硫酸铵、醋酸铅或其它中性盐类即生成沉淀。中性皂苷（通常指甾体皂苷）的水溶液则需加入碱式醋酸铅或氢氧化钡等碱性盐类才能生成沉淀。第八章2. 强心苷元分为甲型强心苷元（五元环）和乙型强心苷元（六元环）。根据糖的不同，又可分为型、型、型型：苷元2，6-二去氧糖D-葡萄糖 型：苷元6-二去氧糖D-葡萄糖型：苷元D-葡萄糖4. 甾体皂苷的皂苷元基本骨架属于螺甾烷的衍生物，依照螺甾烷机构中C25的结构和环的环合状态，可将其分为四种类型：（1）螺甾烷醇类。C25为S构型（2）异螺甾烷醇类。C25为R构型（3）呋甾烷醇类。

17、F环为开链衍生物（4）变形螺甾烷醇类。F环为五元四氢呋喃环5. 甾体皂苷的理化性质：（1）甾体皂苷为中性皂苷。（2）甾体皂苷与甾醇形成分子复合物，甾体皂苷的乙醇溶液可被甾醇（常用胆甾醇）沉淀。三萜皂苷与甾醇形成的分子复合物不及甾体皂苷稳定。（3）甾体皂苷在无水条件下，遇某种酸类亦可产生与三萜皂苷相类似的显色反应。只是甾体皂苷与醋酐-硫酸反应，在颜色变化中最后出现绿色，三萜皂苷最后出现红色。与三氯醋酸反应时，三萜皂苷需加热到100才能显色，而甾体皂苷加热至60，即发生颜色变化。天然药物化学的一些简要总结和知识回顾：常见的基本单位的有：C2单位 C5单位 C6单位 氨基酸单位 复合单位。从药材中提

18、取天然活性成分的方法有溶剂法、水蒸气蒸馏法及升华法，多用溶剂提取法。溶剂提取法原理是相似相容原理进行的， 常见溶剂的极性强弱顺序可表示如下：石油醚（低沸点高沸点）、CS2 、CCl4 、三氯乙烯 、苯 、二氯甲烷 、氯仿 、乙醚 、乙酸乙酯 、丙酮、乙醇、甲醇 、乙晴、水、吡啶、乙酸。溶剂法分类：浸渍法、渗入法、煎煮法、回流提取法、连续回流提取法、超临界萃取技术。超声波提取技术。水蒸气蒸馏法：适用于具有挥发性，能随水蒸气蒸馏而不被破坏、且难容或不溶于水的成分的提取。并在100左右有一定的蒸气压。各组分的蒸气压不互相干扰。故总组分的蒸气压比任何一个组分的蒸气压都较大。升华法：固体物质在受热时直接

19、转化为蒸气。二、中草药有效成分的分离和精制1.根据物质溶解度差别进行分离利用温度的不同引起溶解度的改变以分离物质。在溶液中加入另一种溶剂以改变混合溶剂的极性使一部分物质沉淀析出，从而实现分离。改变酸碱度以改变分子的存在状态，从而改变酸碱度而实现分离。酸性或碱性化合物还可以通过加入某种沉淀剂使之生成水不溶性的盐类。2.根据物质在两相溶液中的分配比不同进行分离常见的有液-液萃取、逆流分溶法（CCD）、液滴逆流色谱法（DCCC）、高速逆流色谱法（HSCCC）、气液分配色谱法（GC或GLC）及液-液分配色谱（LC或LLC）。LLC：采用将两相中的一项涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充在色谱管中，

20、然后加入与固定相不相混溶的另一项溶剂冲洗色谱柱。分为正向色谱(固定相极性大)和反向色谱（固定相极性小）。DCCC:通过装置使流动相呈液滴形式垂直上升或下降，通过固定相的液注，实现物质的逆流色谱分离。3.根据物质的吸附性差别进行分离物理吸附：利用分子间的相互作用力，如采用硅胶、氧化铝、活性炭等。特点是无选择性、过程可逆、快速进行。化学吸附：如黄酮等酸性物质被碱性氧化铝吸附，特点：具有选择性、吸附比较牢固、有时甚至不可洗脱，较少用半化学吸附：如聚酰胺对黄酮类、醌类等化合物之间的氢键吸附，力量较弱，介于物理吸附和化学吸附之间，有一定的应用。4.根据物质分子大小差别进行分离凝胶过滤法：葡聚糖凝胶（Se

21、phadexG），羟丙基葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）膜分离技术:以选择性分离膜为分离介质，当膜两侧存在某种推动力时，原料侧组分透过分离膜，达到分离提纯的目的。5.根据物质理解程度不同进行分离：离子交换法或电泳技术进行分离。离子交换法：是以离子交换树脂作为固定相，用水和含水溶剂装柱。与离子交换树脂交换的被吸附，改变条件，以适宜的溶剂从柱子上洗脱下来。三、结构研究初步推断化合物的类型确定化合物的分子式（MS），计算不饱和量确定分子中的官能团或结构片段（UV IR MS NMR）、基本骨架推断并确定分子的平面结构推断并确定分子的立体结构EI-MS（电子轰击法）：加热气化后，使之进入离子

22、化室，而后才能分离。不用加热气化而直接电离的新方法：CI（化学电离） FI（场致电离） FD（场解析电离） FAB（快速原子轰击电离） ESI（电喷雾电离）。糖和苷糖类亦称碳水化合物苷类亦称苷或配糖体，是由糖和糖的衍生物，如氨基酸、糖醛酸等与另一非糖物质通过糖的半缩醛或半缩酮羟基与苷元脱水形成的一类化合物。苷的共性是：糖和苷键单糖是多羟基醛或多羟基酮类化合物，是组成糖类及其衍生物的基本单元。Fischer投影式中主碳链上下排列，氧化程度较高的一端在上，水平方向的价键和与之相结合的基团指向纸面的前方，主碳链上下两端的价键和所结合的基团指向纸面的后方。因此只能在纸面上转动n180，而不能使之翻转。

23、Haworth投影式：表示糖在水溶液中真实的存在。Fischer投影式基团的对应位置关系是：左上右下D L型：在Fischer投影式中距离羰基碳最远的那个手性碳原子上的羟基在右侧者成为D型糖，在左侧者称为L型糖。型：在Fischer投影式中，新形成的羟基与距离羰基最远的手性碳原子上的羟基为同侧的为型，异侧的为型（吡南糖型，呋喃酮糖正好相反）。Haworth投影式中，对于五碳吡喃糖，其端基碳上的羟基与C4羟基在同侧者为型，异侧者为型（无法判断呋喃糖）。端基差向异构体。常见糖的缩写：Ara Glc Fru Rha(鼠李糖) Gal（半乳糖） Man(甘露糖) 氨基糖：醇羟基被氨基取代后形成的糖去氧

24、糖：单糖中1或2个羟基被氢取代后形成的糖。糖醛酸：单糖中的伯羟基被氧化成羧基的化合物。糖醇：单糖中的羧基被还原成羟基的化合物环醇：环状的多羟基化合物称为环醇。低聚糖类：由29个单糖通过苷键的结合而成的聚糖，低聚糖的化学命名方法是以末端糖作为母体，末端以外的糖作为糖基，并标明糖和糖的链接位置，糖的成环形式以及苷键的构型等。P表示吡喃型 f表示呋喃型 数字表示糖与糖之间的链接位置多聚糖类：由10个以上的单糖通过苷键连接而成的糖称为多聚糖。可用四级结构来描述。植物多糖：淀粉：颗粒状淀粉并不溶于水，只有经加热，颗粒破裂后淀粉才能与水混合成胶态悬浮液，淀粉由直链的糖淀粉和支链的胶淀粉组成。糖淀粉为14连

25、接的，胶淀粉为14和14连接。聚合度越高，与淀粉的显色反应越深。 纤维素：一类聚合度在30005000的14结合的直链葡聚糖，分子结构呈直线状，具有一定的强度和刚性，不易被稀酸或碱水解，是植物细胞壁的主要成分之一 果聚糖 半纤维素：是一类不溶于水，但可以被稀碱溶出的酸性多糖。 树胶 ：树胶是植物受伤后或被毒菌类侵袭后的分泌物，干后成半透明块状。 粘液质和粘胶质：一类粘多糖。粘胶质可溶于热水，冷后成冻状，具有良好的生物活性。动物多糖：糖原 甲壳素 肝素 透明质酸 硫酸软骨素 苷类：原生苷 次生苷 。氧苷 氮苷 硫苷 碳苷糖的化学性质：氧化反应：单糖具有醛醇等基团 糠醛形成反应：单糖在浓硫酸作用下，脱去三分子水，生成具有呋喃环结构的糠醛衍生物。羟基反应：醛或酮在脱水剂作用下易与具有适当空间的1,3-二醇羟基或邻二醇羟基生成环状的缩醛或缩酮。与硼酸的洛合反应：许多具有邻二羟基的化合物可与硼酸、钼酸、铜氨、碱土金属等试剂反应生成配合物，使它们的理化性质发生改变，具体用于分离、结构鉴定、以及构型的确立。苷键的断裂:苷键位缩醛（