新修订紫杉醇说明书.docx

1、新修订紫杉醇说明书附件紫杉醇注射液说明书修订要求一、增加黑框警告本品应在专业使用细胞毒化疗药物的医疗机构进行， 并在有经验的肿瘤专科医生指导下使用。对聚氧乙烯蓖麻油过敏者、白细胞低于 1.5X109/L严重骨髓抑制者、怀孕和哺乳妇女禁用。二、【适应症】进展期卵巢癌的一线和后继治疗。淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的 辅助治疗。转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗 6个月复发的乳腺癌患者。非小细胞肺癌患者的一线治疗。艾滋病（AIDS）相关性卡波氏肉瘤（Kaposi s sarcoma ）的 二线治疗。三、【用法用量】注意：不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的 增塑聚

2、氯乙烯（PVC）器皿。为减少患者接触到可能由聚氯乙烯的 滴注袋或其他装置释出的 DEHP 塑料物质 二（ 2乙基已基）邻 苯二甲酸脂， di （2 ethylhexy）phthalate）, 稀释后溶液应贮藏在 玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烃类）塑料袋，滴注时采用聚 乙烯衬里的给药设备。预防用药： 为了防止发生严重的过敏反应，接受本品治疗的所有患者应事 先进行预防用药，通常在用本品治疗之前 12 及 6 小时左右给予地 塞米松20mg 口服，或在用本品之前 3060分钟左右静脉滴注地 塞米松 20mg ；苯海拉明（或其同类药） 50mg ，在用本品之前 30 60 分钟静注， 以及在注射本

3、品之前 3060 分钟给予静脉滴注西 咪替丁（ 300mg ）或雷尼替丁（ 50mg ）。剂量：对卵巢癌 患者，推荐使用下列疗法：1.对于未治疗过的卵巢癌患者，推荐选择使用下列疗法，每 3周 1 次。在选择合适的疗法前，应考虑其不同的毒性：（1） 静脉滴注 175mg/m 2, 滴注时间大于 3 小时，并给予顺 铂 75mg/m 2； 或者（2） 静脉滴注 135mg/m 2, 滴注时间大于 24 小时，并给予 顺铂 75mg/m 2 。2.对于已经接受过化疗的卵巢癌患者， 目前剂量和方案有几种， 但最佳的剂量方案还不清楚。推荐治疗方案为：静脉滴注 135mg/m 2或者 175mg/m 2,

4、 每3周滴注 1次，时间大于 3 小时。对乳腺癌 患者，推荐使用下列疗法：1.对 淋 巴 结 阳 性 的 乳 腺 癌 的 辅 助 治 疗 方 案 是 ： 剂 量 为 175mg/m 2，静脉滴注大于 3 小时，每 3 周 1 次，4 个疗程，在含 阿霉素的联合化疗后序贯使用，临床研究中用的是阿霉素联合环磷 酰胺化疗 4 个疗程。2.对初始化疗失败的转移性疾病或者辅助化疗 6 个月出现复 发的患者的有效治疗方案为： 175mg/m 2，静脉超过 3 小时滴注， 每 3 周 1 次。对非小细胞肺癌 患者推荐方案为：175mg/m 2,静脉滴注，滴注时间大于 3 小时。每 3 周 1 次。 对 艾滋

5、病相关性卡波氏肉瘤 ，推荐的治疗方案为：135mg/m 2，静脉滴注，滴注时间大于 3 小时，每 3 周 1 次 或者 100mg/m 2，静脉滴注，滴注时间大于 3 小时（剂量强度为 4550mg/m 2/week ）,每2周1次。在临床研究中，每 3周1次 静脉给予 135mg/m 2，滴注时间大于 3 小时的毒性比后者更大。 另 外，所有体能状态较差的患者，使用了后一方案（每两周静脉给予 100mg/m 2，滴注时间大于 3 小时）。鉴于 进展期的 HIV 患者均有免疫抑制， 对这些患者推荐使用改 良方案：1.减少三种预防用药中的地塞米松的剂量，用量为口服 10mg（而不是 20mg ）

6、；2.只有当中性粒细胞计数至少为 1000个/mm 3时，才可首次或者再次使用本品治疗；3.对严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞小于 500个/mm 3持续一周或更长）的患者，在后面的疗程中紫杉醇的剂量减少 20%;4.临床需要时使用 G-CSF 。对实体瘤患者的治疗（卵巢、乳腺和非小细胞肺癌），只有当中 性粒细胞至少为 1500 个/mm 3，血小板至少为 100,000 个/mm 3 时，才可再次使用本品。对于基线或后续的中性粒细胞数低于 1000个/mm 3的AIDS相关性卡波氏肉瘤患者不能使用本品。在本品治 疗过程中出现了严重的中性粒细胞减少症 （中性粒细胞小于500个/mm 3持续一周

7、或者更长时间）或者严重外周神经疾病的患者，在 随后的治疗中紫杉醇的剂量应减少 20%。神经毒性和严重的中性粒 细胞减少症的发生率随使用剂量的增加而增加。肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高， 特别是发生山W级骨髓抑制的危险性。对 3小时输注和24小时输注，第一疗 程推荐的剂量调整方法参见表 1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨 髓抑制。表1：根据临床试验数据对肝功能受损患者提出的给药剂量建议肝功能受损程度转氨酶水平胆红素水平b推荐的紫杉醇剂量c24小时输注2 XULN并且w1.5mg/dL135mg/m 22-10 XULN并且w1.5

8、mg/dL100mg/m 210 XULN或7.5mg/dL不宜使用3小时输注10 XULN并且1.25 XULN2175mg/m10 XULN并且1.26-2.0 XULN135mg/m 210 XULN或5.0 XULN不宜使用a上述推荐的剂量是基于无肝功能损伤的患者的剂量（ 135mg/m 2,滴注时间大于24小时或175mg/m 2,滴注时间大于3小时）；对其他剂量调整的治疗方案没有临床数据（如艾滋病相 关性卡波氏肉瘤） 。b 3 小时输注和 24 小时输注的胆红素水平标准有差异，这是由于临床试验设计的差异造成的。c 这是对第 1 个疗程的剂量建议；在以后的疗程中是否要进一步减量，应根

9、据个体的耐受 性判断。疗程：由医师根据病情决定。配制指导：本品在滴注前必须加以稀释。 应该将本品稀释于 0.9% 氯化钠注 射液，或于 5%葡萄糖注射液，或于 5%葡萄糖加 0.9% 氯化钠注射 液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后浓度为 0.31.2mg/mL 。本品溶液的理化性质在环境温度 （约25 C）及室照明条件下可保持稳定达 27 小时之久。在注射此类药品前，溶液与容器在可能的条 件下都要以肉眼检查是否有颗粒物或色泽变化。在稀释制备时，该溶液可能出现雾状物，这是由于配制的稀释溶剂所致。当此溶液通过连接着一个过滤器（ 0.22 gm孔道）的静脉滴注管道时，已证明并无明显的效价下降。不提

10、倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚 氯乙烯（PVC）器皿。PVC输液袋或输液器能释放出（DEHP）邻苯 二甲酸二 -（2- 乙基己基 ）酯 ，为了尽可能使患者少接触增塑剂 DEHP，稀释后的溶液应保存在瓶子（玻璃瓶、聚丙烯瓶）或塑料 袋（聚丙烯袋、聚烯烃袋）中，应当采用不含 PVC的输液器，如衬有聚乙烯的输液器给药。本品要通过带有过滤器的输液器给药，过滤器装有微孔膜，微孔的孔径不能超过0.22阿。过滤器的入口和出口都要用短的加膜 PVC 管，从而避免释放出大量的 DEHP 。不能用带尖头的装置接触药瓶，因为这些装置可损坏瓶塞，破 坏溶液的无菌环境。稳定性：未的产品，在其包装上标

11、明的日期贮藏于室温 15 C30 C且原样封装，均是稳定的。冷藏未的本品不产生不良影响。在冷藏条件 下本品成分可能发生沉淀，但是当升至室温时轻轻地或不加振摇即 重新溶解。在这些条件下，对于本品的质量无影响。如果该溶液变 成雾状或见到不可溶性沉淀，则应弃去此药。按所推荐条件配制滴 注溶液在平常室温（约 25 C）及照明条件下是稳定的，稳定性达 27 小时；输液要在这段时间完成。据报告，在输注时间比推荐的 3 小时长时，可能会出现沉淀，但这种报告极少。不要剧烈搅动、震 动或摇晃，因可能会产生沉淀。用药前，要先用没有配伍禁忌的稀 释液彻底冲洗输液器。四、【不良反应】 下表列出的资料是根据国外 10

12、个临床研究中使用紫杉醇制剂 单药治疗的 812 例患者（包括 493 例卵巢癌及 319 例乳腺癌）的 资料整理的。275例来自8个H期临床试验中，所用的剂量为 135300mg/m 2滴注24小时（其中有4个研究使用了 G CSF以支 持造血功能）。301例来自随机的山期卵巢癌患者的研究， 该药对紫杉醇的两个剂量（ 135 或 175mg/ m 2）以及两个给药方法（ 3 小时 或 24 小时）进行比较。还有 236 例乳腺癌患者，来自使用紫杉醇135 或 175mg/ m 2给药 3 小时的一个对比研究。13骨髓发生率(% (n=812)90-中性粒细胞减少 2,000/mm33 500/

13、mm52-白细胞减少 4000/mm90 1000/mm17- 血小板减少 100,000/mm320 50,000/mm37-贫血（血红蛋白） 11g/dL78 8g/dL16-感染30-出血14-红细胞输注25-血小板输注2过敏反应b-全部41-严重的+2心血管-生命体征改变-心动过缓（N=537）3-低血压(N=532)12-明显的心血管事件1异常ECG-全部病人23-具有正常基础的病人(N=559)14周围神经病变-任何的症状60-严重的症状+3肌肉痛/关节痛- 任何症状60-严重症状+8胃肠道-恶心和呕吐52-腹泻38-粘膜炎31脱发87肝脏（具有正常基线值和研究资料的病人）-胆红素

14、升高（N=765）7-碱性磷酸酶升高（N=575）22-AST(SGOT升高(N=591)19-注射部位反应a根据最差疗程分析；b所有的病人都事先预防服药；c在开始3小时滴注所见的毒性反应中无一种明显地受年龄影响;+严重事件定义为至少川级毒性。疾病特异性不良反应一线卵巢癌联合方案： 对于在一线卵巢癌联合治疗山期研究中评价了安全性的1084名患者，表3列出了重要不良事件的发生情况。所有研究的安全性分析均是基于所有的疗程（ GOG-111研究为6个疗程，协作组研究多达 9个疗程）。表3 :卵巢癌一线治疗川期临床研究中重要不良事件的发生情况 a患者百分率协作组GOG-111T175/3 bc75c(

15、n=339)C750 cc75c(n=336)T135/24 b c75 c (n=)C750 cc75 c(n=213)骨髓 中性粒细胞减少2000/mm 391 d95d9692500/mm 333 d43 d81 d58d- 血小板减少100,000/mm 3e21 d33 d263050,000/mm 33d7109- 贫血11g/dL f9697 d88868g/dL3d8d139- 感染25272115-中性粒细胞减少性发热4715d4d过敏反应-任何症状11 d6d8d,g1 d,g-严重症状113d,g-d,g神经毒性h-任何症状87 d25 d2520-严重症状+21 d2d

16、3d-d恶心和呕吐-任何症状88936569-严重症状+18241011肌痛/关节痛-任何症状60 d27 d9d2d-严重症状+6d1 d1-腹泻-任何症状37 d29 d16d8d-严重症状+2341乏力-任何症状NCNC17d10d-严重症状+NCNC11脱发-任何症状96d89d55 d37 d-严重症状+51 d21 d68a根据最差疗程分析;b紫杉醇剂量（mg/m 2） /输注时间（小时）;c环磷酰胺（C）或顺铂（c）剂量为mg/m 2；d Fish精确检验P0.05 ；e协作组研究中130,000/mm 3；f协作组研究中12g/dL ；g所有患者事先预防服药；h在G0G-111

17、研究中，神经毒性归入在外周神经疾病中，而在协作组研究中，神经毒性归入在运动神经或感觉神经症状中；+严重事件定义为至少川级毒性；NC没有收录。二线卵巢癌治疗：对于卵巢癌紫杉醇单药二线治疗的山期研究 中的403名患者，下表列出了重要不良事件的发生情况。表4:卵巢癌二线治疗III期临床研究中重要不良事件的发生情况 a患者百分率T175/3 b(n=95)C750 b(n=105)T135/24 b(n=98)C750 b(n=105)骨髓- 中性粒细胞减少2000/mm 378987898500/mm 327751467- 血小板减少100,000/mm 34188650,000/mm 31721-

18、 贫血11g/dL849068888g/dL1112610- 感染26292018过敏反应c-任何症状41453845-严重症状+2021外周神经疾病-任何症状63605542-严重症状+1200粘膜炎-任何症状17352125-严重症状+0302a根据最差疗程分析；b紫杉醇剂量（mg/m 2） /输注时间（小时）;c所有患者事先预防服药；+严重事件定义为至少川级毒性。骨髓抑制与剂量和给药时间相关，其中给药时间影响更突出。罕有严重的过敏反应发生（HSRs）,只出现在1%的患者及0.2%的 总疗程中。严重的过敏反应与剂量和给药时间没有明显的相关性。 外周神经疾病与剂量密切相关，但与给药时间无关。

19、乳腺癌辅助治疗：对于乳腺癌辅助治疗的山期临床研究，下表 列出了 3121名患者（总人群）重要的严重不良事件发生情况，他 们用药的安全性与一组 325名患者（早期人群）一同被评估。在研究方案中，此组患者比其他患者监测更严密。表5:乳腺癌辅助治疗川期临床研究中严重 b不良事件的发生情况患者百分率早期人群总人群ACc(n=166)ACc序贯Td(n=159)ACc(n=1551)ACc序贯Td(n=1570)骨髓e 中性粒细胞减少500/mm 379764850- 血小板减少50,000/mm 327251111- 贫血8g/dL172188- 感染61456-无感染的发热-311过敏反应f1412

20、心血管事件1212运动神经毒性1111感觉神经毒性-313肌痛/关节痛-212恶心/呕吐131889粘膜炎13465a根据最差疗程分析;b严重事件定义为至少川级毒性；c患者接受的AC方案中，环磷酰胺剂量 600mg/m 2,阿霉素为60mg/m 2、75mg/m 2、或者90mg/m 2 （预防性用G-CSF支持和环丙沙星），每3周1次，进行4个疗程；d 4个疗程AC以后序贯4个疗程紫杉醇，175 mg/m 2, 3小时静脉输注，每 3周重复;e本研究中未报道中性粒细胞减少性发热；f所有患者事先预防服药。安全性资料来自于不同的入选人群，因此可能低估了总人群不 良事件的实际发生率。然而由于安全性

21、资料是从不同方案统一收集的，因此AC方案治疗后序贯紫杉醇治疗的安全性可以与 AC方案单独治疗进行比较。与AC方案单独治疗相比，AC方案治疗后序贯 紫杉醇治疗的患者发生更多的山/ W级感觉神经毒性、m / W级肌痛/ 关节痛、m / w级神经痛（5%vsi%）、m / w级流感样症状（5%vs3% ）、m / w级高血糖症（3%vs1% ）。在附加的4个疗程紫 杉醇治疗中，两例由于治疗而死亡（0.1% ）。在紫杉醇治疗中，15% 的患者发生w级中性粒细胞减少症，15%的患者发生H / m级的感觉 神经毒性，23%的患者发生H / m级的肌痛，46%的患者发生脱发。与高剂量的阿霉素联合使用时，严重

22、的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的发生率会增高。初始化疗失败的乳腺癌： 对于在乳腺癌m期临床研究中接受紫 杉醇单药治疗的458名患者而言，下表列出了治疗组中重要不良事 件的发生率（每组均以3小时持续输注）。表6：初始化疗或者辅助化疗 6个月失败的乳腺癌m期临床研究中重要不良事件的发生率 a患者百分率175/3 b(n=229)/3 b(n=229)骨髓- 中性粒细胞减少2000/mm 39081500/mm 32819- 血小板减少100,000/mm 311750,000/mm 332- 贫血11g/dL55478g/dL42- 感染2315-中性粒细胞减少性发热22过敏反应c

23、-任何症状3631-严重症状+01外周神经疾病-任何症状7046-严重症状+73粘膜炎-任何症状2317-严重症状+31a根据最差疗程分析;b紫杉醇剂量（mg/m 2） /输注时间（小时）;c所有患者事先预防服药；+严重事件定义为至少川级毒性。骨髓抑制和外周神经病变均为剂量限制性。 135mg/m 2剂量时发生一例严重的过敏反应（HSR ）。非小细胞肺癌联合治疗的一线用药： 本项研究由东部肿瘤协作组（ECOG）进行，患者随机分为紫杉醇 135mg/m 2 24小时输注联合顺铂75mg/m 2，紫杉醇250mg/m 2 24小时输注联合顺铂 75mg/m 2以及G-CSF支持，或者第1天顺铂75

24、mg/m 2继以足叶 乙甙100mg/m 2第1、2、3天静脉给入（对照）。表7列出了重要不良事件的发生率。表7 :非小细胞肺癌一线治疗川期临床研究中重要不良事件的发生率患者百分率T135/24 b c75 (n=)T250/24 c c75 (n=)VP100 d c75 (n=)骨髓- 中性粒细胞减少2000/mm 3500/mm 38974 e86658455- 血小板减少100,000/mm 350,000/mm 348668126216- 贫血11g/dL9496958g/dL221928- 感染383135过敏反应f-任何症状162713-严重症状+14e1肌痛/关节痛-任何症状2

25、1 e42 e9-严重症状+3111恶心/呕吐-任何症状858781-严重症状+272922粘膜炎-任何症状182816-严重症状+142运动神经毒性-任何症状374744-严重症状+6127感觉神经毒性-任何症状486125-严重症状+1328 e8心血管事件-任何症状333924-严重症状+13128a根据最差疗程分析；b紫杉醇剂量（mg/m 2） /输注时间（小时）；顺铂剂量mg/m 2;c紫杉醇剂量（mg/m 2）/输注时间（小时），G-CSF支持治疗；顺铂剂量 mg/mmg/ md足叶乙甙（VP ）齐9量mg/m 2,在第1、2、3天静脉给入；顺铂剂量e P0.05 ；f所有患者事先

26、预防服药;+严重事件定义为至少川级毒性。高剂量组(T250/C75 )的毒性通常比低剂量组(T135/C75 ) 严重。与顺铂/足叶乙甙组相比，接受低剂量治疗的患者更多发生关 节痛/肌痛，以及更严重的中性粒细胞减少。 本研究没有报道中性粒细胞减少性发热。卡波氏肉瘤：接受两个不同剂量紫杉醇单药治疗的85名患者中重要不良事件的发生率列于下表中。表& AIDS相关性卡波氏肉瘤中重要不良事件的发生率患者百分比研究 CA139-174紫杉醇135/3 b每3周(n=29 )研究 CA139-281紫杉醇100/3 b每2周(n=56 )骨髓- 中性粒细胞减少2000/mm 310095500/mm 37635- 血小板减少100,000/mm 3522750,000/mm 3175- 贫血11g/dL86738g/dL3425-中性粒细胞减少性发热559机会性感染-任