抗动脉粥样硬化中药的研究进展.docx

1、抗动脉粥样硬化中药的研究进展抗动脉粥样硬化中药的研究进展?综iS_?中国中西医结合杂志2003年5月第23卷第5期CJITWM,May2003,Vol23,N0.5抗动脉粥样硬化中药的研究进展张保亭动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是中老年人群心脑血管疾病高发的重要病理基础,研究者们对此进行了大量的工作,取得了很多成果,现就我国抗动脉粥样硬化中药单体,单味药和复方的研究进展综述如下.1中药单体1.1APIo134APIo134是从中药穿心莲(AndrographispaniculataNees,APN)中提取的有效成分.王宏伟等观察到APIo134预防用药4周及8周,均能提高

2、AS家兔血清一氧化氮(NO),环磷酸鸟苷(cGMP)和超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低内皮素(ET)和脂质过氧化物(LPO)含量,具有抗氧化,保护内皮功能和维护NO/ET平衡的作用;另有报道证明,API.能够调整系膜增生性肾炎家免模型的脂质代谢,预防高脂血症;还有研究者观察到,APIo134预防用药能显着抑制实验性AS家兔主动脉壁血小板源生长因子B链蛋白(PDGFB),原癌基因csismRNA和cmycmRNA的表达,明显减少主动脉脂质斑块的面积;可以抑制高脂血清(HLS)引起的猪主动脉平滑肌细胞(SMC)的增殖;通过增加内皮细胞(EC)分泌前列腺环素(PGI2),降低血小板产生血栓素A(T

3、XA2),升高cGMP,并使纤溶酶原激活物(PA)活性升高,其抑制物PAI活性下降,调节血管内皮细胞的抗血栓功能;体外实验也证实,AP1013能有效抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的人血小板聚集,能强烈抑制钙调蛋白(CaM)和CaM不依赖性磷酸二酯酶(PDE一)的活力,从而抑制血小板聚集而抗血栓形成.总之,穿心莲成分APIo通过保护血管内皮,抗氧化,抑制血管平滑肌细胞增殖,抑制血小板聚集及血栓形成,促进纤溶,调节血脂,改善血液流变学等广泛机制来发挥其抗AS的作用.1.2茶多酚(Teapolyphenol,TP)系从茶叶中提取的一类多酚类化合物,具有抗凝,降脂和抗动脉粥样硬化作用.它是一种天然的抗氧

4、化剂.目前对其抗AS机制较明确的是:(1)抗氧化作用:提供H与不饱和脂肪酸自由基结合,阻止不饱和脂肪酸氧化,减少脂质过氧化物在血管内膜上的沉积,从而达到减轻氧自上海中医药大学(上海200032)TeI:021由基,LPO等对血管内皮细胞的损伤作用1.(2)调节脂质代谢,可能通过以下途径1:抑制肠管组织对胆固醇(CH)的摄取和吸收;抑制体内CH合成;降低脂蛋白脂肪酶活性,抑制脂蛋白合成,加速脂质分解清除;促进CH转化为胆汁酸,降低CH含量;抑制脂蛋白氧化修饰.(3)抗凝,促纤溶和抑制血小板聚集:与凝血酶结合阻碍血凝亢进;使纤维蛋白原降解为纤维蛋白;抑制ADP诱导的血小板聚集率,影响ADP与血小板

5、膜糖蛋白b/IIIa结合而抗血小板聚集.(4)TP可直接或间接调节前列腺素(PG)合成酶功能,抑制血小板释放TXA2,降低血浆T32,升高血浆6一酮一PGI水平和6一酮一PGI2/TXB2比值M,.(5)TP能降低血液粘度,从而改变血液的高粘状态,增强血液流动性,防止血栓形成.1.3丹皮酚(Paneonol,Pae)为中药牡丹皮(毛莨科植物牡丹Paeoniasuffruticosa的根皮)和徐长卿(罗摩科植物徐长卿Cynanchumpaniculatum的全草)的主要活性成分.有镇痛,解热,消炎,抗过敏及免疫调节等作用.戴敏等报道,Pae(300,150mg/kg)灌胃高脂血症大鼠6周能明显升

6、高其血清NO,血浆PGI2水平及降低血浆ET水平,有利于保护高脂血症大鼠动脉内皮细胞功能,从而减轻动脉粥样硬化进程.石琳等报道,Pae能显着减轻食饵性AS模型主动脉内膜病变肉眼定级及病理分级,抑制粥样硬化斑块形成,其作用机制与抑制血小板聚集和释放反应有关.1.4大豆皂甙是从大豆中提取的具有生理活性的化学成分,包括大豆皂甙I,A1和A等.大豆皂甙可通过广泛途径来干扰和阻止AS的发生和发展,目前比较明确的作用包括:(1)激活纤溶系统,增加纤维蛋白原降解产物(FDP),强烈抑制血小板聚集,降低TXI/6一keto.PGI】比值.(2)降低糖尿病大鼠总胆固醇含量,预防高脂饲料家兔血清胆固醇,甘油三酯含

7、量升高.(3)清除氧化阴离子;升高SOD活性,抑制细胞色素P删的作用.(4)钙通道拮抗作用,能推迟或抑制AS的发生.1.5川芎嗪(Ligustrazine,Lig)是从中药川芎中提取的一种生物碱单体,具有行气及活血化瘀功效.董加喜等报道,川芎嗪能明显调节实验性AS家兔中国中西医结合杂志2003年5月第23卷第5期CJITWM,May2003,Vol23,No.5脂质含量,升高SOD活性,降低丙二醛(MDA)含量,改善家兔组织学病理变化,认为川芎嗪可能通过降脂和抗氧化途径来抗AS形成和发展.有人将川芎嗪介入AS造模兔后发现该组兔AS病变明显减少,血清总胆固醇及血浆ET一1亦明显降低,推测川芎嗪可

8、能通过调节脂质代谢,改善和保护血管内皮细胞功能,实现其抗As作用.1.6阿魏酸(Ferulicacid)是从当归,川芎中提取出来的一种活性成分,近年来对其抗AS作用机制研究较多的是其抗氧化和自由基清除作用,能保护膜脂质不受氧化,也抑制血小板聚集和血栓形成,其机制可能是:(1)作为色氨酸样辅助因子和(或)TXA2合成酶抑制剂抑制血小板TXA2合成.(2)抑制磷酸二酯酶提高血小板内cAMP水平产生血小板聚集抑制剂效应.阿魏酸还可以明显减弱氧化低密度脂蛋白(oxLDL)对人脐静脉内皮细胞NO产生的抑制作用,进一步证实其抗氧化剂的作用.阿魏酸还具有降血脂和抗心肌缺血等药理作用,临床已开始试用于AS的治

9、疗.以上中药单体是国内研究较多的,此外还有大量的中药单体成分正处在实验或临床研究阶段,例如黄芩茎叶总黄酮,人参皂甙,大黄醇提片等许多单体的调血脂研究;抗氧化也是抗AS的一个重要环节,已知人参(皂甙),云芝(多糖),五味子(木脂素),绞股蓝(皂甙),郁金(姜黄素),甘草(次酸),枸杞子(多糖),赤芍(没食子酸丙脂),三七(总甙),槲皮素及异槲皮苷,汉防己甲素等都具有抗氧化作用;还有人参皂甙,长梗薤白,白蒺藜(总甾皂甙),桔皮果胶,漏芦(蜕皮甾醇)等抗血小板,抗血栓作用的研究.2单味中药2.1姜黄(CurcumalongaL.)具有很强的降血脂和抗AS作用,其作用机制是:降低血脂同时能扩张冠状动脉

10、,增加冠脉血流量和降低血压;对抗脂质过氧化,减少过氧化脂质对血管壁的损害;抑制血小板聚集,减少全血粘度,增加纤溶活性等.另外还有报道,姜黄水提液和含姜黄醇提取物血清均能抑制10%牛血清促进的牛主动脉平滑肌细胞增殖和增加LDL受体的数目.2.2大蒜(AlliumsativumL.)Chutani发现心肌缺血患者用生蒜可使药后6.5h的纤溶活性增加72%,而且维持到药后12h;用煎蒜则使药后6.5,12h的纤溶活性分别增加63%和66%(P<0.01).2.3水蛭(HirudonipponiaWhitman)动物实验表明:服药4周后,水蛭能明显降低实验性AS家兔血清胆固醇(TC),甘油三酯(

11、TG),低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)含量和Tc/HDLc比值,升高血浆HDLC含量,减轻主动脉内皮损伤,内膜增厚,脂质沉积,泡沫细胞聚集和平滑肌细胞增殖等AS病变;也能降低LDLC和LPO水平,可有效地阻止血清和细胞膜脂质过氧化,抑制OXLDL的形成,保护EC免受氧化损伤,阻止AS病变进展;应用原位杂交技术发现,水蛭可使高脂家兔主动脉壁ETmRNA高表达减弱,因而VSMC增生减轻;另外它也可降低高脂家兔全血粘度,纤维蛋白原,调节红细胞压积,改善血液流变学指标,有利于减轻对血管壁或EC的损伤及血小板的聚集,而抑制AS形成和发展,其降血脂,抗过氧化,EC损伤,AS病变及ETmRNA表达几方面的作

12、用,优于绞股蓝总甙.2.4蒲黄(TyphaangustifoliaL.)蒲黄有效成分有明显的降脂作用,有学者发现,蒲黄可明显降低血清胆固醇,主动脉组织胆固醇酯(CE)及总胆固醇含量,对抗高脂饲料,降低血清a一脂蛋白比例,并可使主动脉粥样硬化斑块面积明显小于高脂组.在分组研究中发现,蒲黄有强烈的刺激猪动脉内皮细胞产生PGI和t-PA活性的作用,同时还有抑制ADP诱导血小板聚集的作用.此外蒲黄中的8一谷甾醇棕榈酸酯还可抑制平滑肌细胞增殖.蒲黄还可使与纤维蛋白接触48h后的体外培养血管内皮细胞损伤明显减轻,脱落减少,多数细胞排列规则,形态正常,同样可使与纤维蛋白接触的平滑肌细胞形态无明显改变,同时能

13、促进内皮细胞合成PGI2降低TxB2,使两者比值维持正常.实验性颈静脉血栓模型的家兔口服蒲黄水浸液后,24h血栓溶解率显着增加,代表血液优球蛋白溶解时间的血纤维溶解活力在服药25h内显着增强,它能直接降解纤维蛋白凝块,不依赖于血纤维蛋白溶酶原一血纤维蛋白溶酶系统引.2.5何首乌(PolygonummultiflorumThunb.)张九方用何首乌治疗41例动脉粥样硬化患者6个月,结果临床症状改善有效率分别是:眩晕66%,头痛70%,健忘失眠55%,心悸胸闷66%,乏力63%.同时降低血清甘油三酯,对胆固醇无作用,也可降低血清LPO含量,升高SOD,彩色多普勒超声检查显示颈动脉斑块消退,有效率达

14、71%,认为何首乌防治动脉粥样硬化的主要机制在于其抗氧化作用.2.6刺梨(RosaroxburghiiTratt)盛产于我国西南山区的蔷薇科野生植物,其果实含有丰富的SOD.胡文尧纠等以日本大耳白兔建立实验性AS模型,每天灌胃猪油10g,胆固醇1g,4O天后主动脉内膜中国中西医结合杂志2003年5月第23卷第5期CJ1TWM,May2003,Vol23,No.5出现大片粥样化斑块,切片镜检内皮细胞增生,大量泡沫细胞聚积,内膜显着增厚呈典型粥样化病理改变,同时血脂和LPO极度升高,SOD活性明显降低.治疗组造模同时加灌刺梨汁10ml,40天后主动脉内膜仅有散在点状粥样化斑块,切片病理改变轻微,并

15、可大幅度降低血脂和LPO水平,提高SOD活性,表明刺梨可能通过降低血脂质过氧化损伤防止动脉内膜粥样化斑块的形成.单味中药可分别从降脂,抗氧化,抗血小板,抗血栓,保护内皮功能,抑制平滑肌增殖和抗炎等多个环节抗AS,目前国内此类研究非常多,例如降脂单味药研究涉及何首乌,女贞子,灵芝,冬虫夏草,黄精,绞股蓝,蒲黄,三七,红花,姜黄,水蛭,丹参,郁金,山楂,海藻,僵蚕,泽泻,茵陈,虎杖,决明子,茺蔚子,大黄,柴胡,荷叶,梧桐叶等.升高HDL药物有人参,蒲黄,人工冬虫夏草,何首乌,泽泻,月见草,大蒜等.抗氧化单味药涉及人参,何首乌,冬虫夏草,益母草,刺玫果等.抗血小板,抗血栓药物有川1芎,丹皮,当归,人

16、参,益母草,赤芍,丹参,蒲黄,水蛭等.保护内皮,抑制SMC增殖药物有长梗薤白,漏芦,蒲黄等.上述中草药都具有一定抗实验性AS作用.3中药复方3.1活血化瘀复方中国中医研究院西苑医院对活血化瘀类复方血府逐瘀汤(血管通)抗AS作用进行了一系列的研究,其血管通经实验观察:可降低鹌鹑动脉粥样硬化模型的血浆内皮素,升高降钙素基因相关肽,降低血清总胆固醇和甘油三酯;还可抑制SMC从收缩表型向合成表型转变,并可使SMC对3一TdR掺入量明显低于高脂组,抑制动脉SMC的DNA合成,以抑制SMC增生.血府逐瘀浓缩丸可明显抑制家兔经皮血管腔内成形术后的SMC增殖;临床观察发现,颈动脉粥样硬化患者服用血府逐瘀丸6个

17、月后,经颈动脉彩色多普勒超声检查,证明其颈总动脉内膜一中膜厚度(IMT),颈动脉粥样硬化斑块面积均降低.消淤片系苏州中药研究所与香港百草堂有限公司联合研制,由丹参和山楂组成,经实验研究,它不仅有抗低密度脂蛋白(LDL)氧化作用,而且也能降低LDL中的总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)含量;可通过降低兔腹主动脉粥样硬化模型血浆ET一1水平,升高血清NO水平作用,来抑制血管SMC的增殖;血管腔内超声检查和病理切片显示,口服消淤片16周后兔腹主动脉粥样硬化模型血管壁增厚不明显,仅可见散在或短弧形粥样斑块回声区,粥样斑块厚度和面积明显降低;采用彩色多普勒超声技术,观察口服消淤片48周后,可使颈动脉粥样

18、硬化患者软斑块和不均匀斑块面积明显缩小,脂质代谢和颈动脉血流参数明显改善.上海中医药大学曙光医院采用血清药理学方法研究了中药双龙丸(蜈蚣,地龙)干预动脉粥样硬化的分子作用机制,主要是对血小板衍化生长因子一A(PDGFA),单核细胞趋化蛋白一1(MCP一1)mRNA表达的下调作用,以抑制培养的兔AS细胞模型SMC的增殖.3.2益气化瘀复方保心丸是王绵之教授创制的经验方,以益气,活血,化痰为原则,主要由人参,黄芪,丹参,川1芎,麦冬,五味子,石菖蒲等组成.经实验证明,保心丸能明显降低AS家兔血清TC,低密度脂蛋白胆固醇(LDLC),动脉粥样硬化指数(AI),apoB100及TG,升高HDLC/LD

19、LC,HDL.C/TC比值,明显降低血浆LPO含量,病理观察显示:保心丸能保护血管内皮细胞,抑制平滑肌细胞增殖,迁移,减少血管中膜弹力纤维和胶原纤维的形成,从而明显减小粥样斑块面积;它还对血液流变学有明显改善作用,可提高6一ketoPGI】./TXBz比值,显着抑制血小板聚集,作用与阿司匹林相当.;原位杂交显示保心丸可降低主动脉壁ET一1mRNA表达,上调一氧化氮合成酶(NOS)mRNA表达.3.3痰瘀同治复方降脂通脉方是北京中医药大学郭维琴教授的经验方,主要由红参,山楂,海藻,泽泻等药物组成,经临床研究验证,降脂通脉方可降低患者血清TC,TG,LDL_C,apoB及AI,升高血浆6_ket(

20、)_PGI,降低ET水平,彩色多普勒超声检查显示该方能够缩小颈动脉斑块面积及内一中膜厚度;通过血清药理学方法,观察降脂通脉方对培养的胎儿脐静脉内皮细胞形态和功能的影响,发现可减少EC脱落数,细胞形态大致正常,并可明显提高EC培养液中6一ketoPGI含量,降低ET值,其作用与洛伐他汀相似.广州中医药大学新药开发中心对理脾化痰方(法半夏,白术,天麻,橘红,丹参等)抗AS的机制进行了研究,通过组织形态学,免疫组化和TUNEL等方法观察到该方确能阻抑早期AS的形成,缩小主动脉内膜相对厚度,降低VSMCsKi一67的表达率和凋亡VSMCs的阳性率,推断该方抗早期AS的机制与其同时抑制VSMCs的增殖和

21、过高水平的凋亡有关.3.4滋补肝肾复方益寿调脂片是广东名中医朱秉匡经验方,主要由何首乌,枸杞子,黄芪,丹参,泽泻,大蒜等药物组成,经临床和实验观察.,发现益寿调脂片对高脂血症患者及实验性高脂血症大鼠和家兔能显着降低TC,TG,AI,apoB和LP(a),升高HDL,中国中西医结合杂志2003年5月第23卷第5期qITWM,May2003,Voi23,No.5apoA;并可提高AS家兔SOD活性和N0水平,以及降低丙二醛(MDA)水平,作用优于舒降之;病理形态检查显示益寿调脂片组家兔主动脉斑块明显减少,主动脉内膜增厚不明显,无明显平滑肌细胞增生和弹力纤维形成.补肾护脉方主要由淫羊藿,补骨脂,骨碎

22、补,何首乌等药物组成,实验研究证明此方对实验性AS家兔的TC,AI,循环免疫复合物(CIC)等均有明显下降作用,病理形态学显示补肾护脉方不仅降低模型家兔的主动脉内膜中斑块总面积,斑块最大厚度,内膜与中膜厚度比值,而且有抑制肝细胞的脂变程度和减轻心肌内小AS的严重度;临床研究证实,补肾护脉胶囊改善AS患者自觉症状有效率为70%,降低甘油三酯最为显着,提高HDL及其亚组分的血清含量,对CIC有明显降低及提高补体的作用.4问题与思考动脉粥样硬化是一种血管的慢性病变.以往认为该病变发展到一定程度会造成管腔狭窄,诱发痉挛闭塞,导致临床急性缺血冠脉综合征(acutecoronarysyndromeACSS

23、),这也是冠心病致死的主因.所以及早发现血管的严重狭窄处并给与介入治疗,以狭窄发展与否,斑块缩小与否作为抗AS疗效观察的主要目标,但是,现在国内外已有相当多的研究指出:造成急性心血管事件的病理基础是硬化的斑块由原来的稳定状态进入一种不稳定状态,而这种转变的实现与斑块的大小,多少,位置及它所导致的管腔狭窄程度无关.不稳定的斑块极易自动破裂,造成局部出血,血栓形成或管腔闭塞,引致ACSS的发生.有关斑块破裂才是造成冠脉内血栓形成,不稳定型心绞痛,急性心肌梗死,心性猝死等心血管事件主要原因的认识已被众多学者所接受.所以,在AS斑块,特别是纤维斑块形成以后,研究者的目光就应该转移到怎样才能使已经形成的

24、斑块处于稳定状态,防止其破裂,从而达到预防临床心血管事件发生的目标,目前开展对斑块纤维帽中胶原纤维合成与降解失衡状态的研究在国内外都具备良好的前景和重要的临床意义.在中医治则治法上,目前抗AS的研究较多集中在益气健脾,滋补肝肾,化痰祛瘀方面,而早在古时,<内经?举痛论>,<金匮要略?胸痹心痛短气篇,<景岳全书?杂证谟>都已经提出阳气不足是冠心病的主要病机.在现代,全国名中医颜德馨教授总结60年治疗冠心病的经验,提出阳虚血瘀是冠心病的主要病机,强调有一分阳气,便有一分生机,临床使用以附子为主的温阳活血方剂治疗心血管疾病阳虚血瘀证,发现可使冠心病心绞痛患者的发作间期,

25、程度,频率等明显改善,甚至有些患者凭借温阳药物可经年未作.其他研究者亦有提出心阳虚证是冠心病主要病机.所以,中医研究者应该在温阳方法抗AS形成,消斑以及稳斑方面开展更具广度和深度的研究.参考文献1王宏伟,赵华月,向世勤.穿心莲成分AP10l34对动脉粥样硬化家兔血清一氧化氮,血浆内皮素和脂质过氧化物的影响.中国中西医结合杂志1997;17(9):547-549.2吴衡生,王宏伟,徐钦儒,等.穿心莲成分AP10l34防治家兔系膜增殖性肾炎的实验研究.同济医科大学1997;26(5):384-386.3王宏伟,赵华月,熊一力.穿心莲提出物对动脉粥样硬化家免动脉壁PDGFB,csis和cmyc基因表

26、达的影响.同济医科大学1998;27(1):4648.4熊一力,赵华月.穿心莲成分APIol34对猪主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用.中华心血管病杂志1995;23(3):214216.5熊一力,赵华月,付良武.穿心莲成分AP10134和阿司匹林对内皮细胞抗血栓功能的影响.中华血液学杂志1993;14(10):530-533.6聂磊,周世豪,许教文,等.穿心莲有效成分APg3抗血小板聚集的机理.中山医科大学1994;15(2):1D0103.7陈裕盛,郑颜萍,叶任高.茶多酚抗氧自由基作用.中华肾脏病杂志1998;14(1):6567.8贾之慎,杨贤强,茶多酚抗氧化作用的研究与应用.食品科学199

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