姜黄素抗肝纤维化作用研究概况.docx

1、姜黄素抗肝纤维化作用研究概况姜黄素抗肝纤维化作用研究概况第5卷第8期2009年8月亚太传统医药Asia-PacificTraditiona1MedicineVoL5No.8Aug.2009姜黄素抗肝纤维化作用研究概况赵珍东(广东食品药品职业学院,广东广州510520)摘要:从抗炎抗氧化,抗肝纤维化,抑制肝星状细胞(HSC)增殖,促HSC凋亡和干预细胞因子信号转导等方面综述了姜黄素抗肝纤维化作用的进展.关键词:姜黄素;肝纤维化;作用机理中图分类号:R285文献标识码:A文章编号:16732197(2009)08015503姜黄素是从植物郁金,姜黄中分离出来的酚类成分,通常用作食品添加剂.姜黄可用

2、于糖尿病,慢性肝病,高血脂,风湿病等病的治疗.研究证明,姜黄素具有广泛的药理活性,包括抗氧化,抗炎,抗癌,降血糖,保肝和抗HIV等1l.目前,姜黄素抗肝纤维化作用及机理得到比较深入的研究,概述如下.1姜黄素抗肝纤维化作用的研究方法目前,姜黄素抗肝纤维化作用的研究方法包括动物模型,细胞培养实验及极少的临床研究.在整体动物实验中,常用四氯化碳(CC14),二甲基亚硝胺(DMN),胆管接扎等?.lll-一,11III_-II-IIII-.IIJD一IIhq?IIIIl-.II$11.lilt?I.|21金培志,国维,范瑞强.中西医结合治疗系统型红斑狼疮现状及评析J.河南中医,2005,25(4):7

3、98O.E33汪东涛,沈鹰.从肾虚瘀毒论治系统性红斑狼疮EJ.云南中医学院,2008,31(3):2123.E4艾儒隶.文琢之中医外科经验论集M.重庆:科学技术文献出版社重庆分社,1982:95.E51陈湘君.吴圣农用滋阴泻火法治疗红斑狼疮的经验J.中医杂志,1985,26(10):17.6王春毅,孙冬阳.陈发喜治疗系统性红斑狼疮经验J.辽宁中医杂志,2008,35(3):334335.7眭书魁,马秀清,董燕平,等.系统性红斑狼疮的中医病机研究J.河北中医,2002,24(2):153154.8关大庆.关于系统性红斑狼疮的几个问题J_光明中医,1995(1):6-7.9刘维,张磊,周艳丽,等.

4、扶下解药方治疗系统性红班狼疮48例l临床观察LJ.中国中西医结合杂志,2003,(4):298299.101查旭山,范瑞强.榻国维教授中西医结合治疗系统性红斑狼疮32例J.新中医,2001,33(8):3132.方法诱导肝纤维化模型,除常规检测生化指标和肝纤指标外,常采用原位杂交,PCR,Westernblot等方法探讨其抗肝纤维化的分子机制.在体外实验中,常选人肝星状细胞(HSC),大鼠HSCT6细胞株作为研究对象,观察姜黄素对细胞增殖,促进凋亡等药理活性的探讨.细胞因子如转化生长因子一8l(TGF-I),血小板来源的生长因子一BB(PIF-BB)等参与了肝纤维化的发生发展,因此TGF-tl

5、,PDGF-BB常作为HSC的刺激因子用于姜黄素抗肝纤维化作用机理的探讨.hI-.Ilnl?,11?-一IIht?-I_,411?.Ih1112113114151617118陈炳忠.68例系统型红斑狼疮中医证型与免疫学指标的关系J1.河南中医学院,2006,21(1):40-41.邓迎苏,陈志伟,顾美华,等.系统性红斑狼疮多系统损害与中医辨证关系J.上海中医药大学,2000,(O4):2728.赵高阳,高玉洁,息培红.SLE患者可溶性黏附分子水平与中医辨证分型关系的研究J1.中医药学刊,2006,24(3):509510.吴晓霞.SLE中医辨证分型与淋巴细胞凋亡及调控蛋白表达的相关性研究J.中

6、国中医药科技,2008,15(5):323324.赵高阳,高玉洁,息培红.SLE中医辨证分型与血清IFN_IL_1O之间关系的研究J.辽宁中医学院,2006,8(3):124125.朱云利,李娟.系统性红斑狼疮CD8+T细胞CD28表达与中医分型的关系J1.辽宁中医杂志,2008,35(7):973974.杨文喜,乌云娜,郑彩英.蒙药好得乐治疗红斑狼疮9例的体会J.中国民族医药杂志,2003,10(4):40.才让南加.藏医对系统性红斑狼疮的辩证及藏医泻脉疗法清除免疫复合物的实验研究D.西宁:青海大学医学院,2006.(责任编辑:陈涌涛)收稿日期:20090415作者简介:赵珍东(1976一)

7、,男,博士,广东食品药品职业学院教师,研究方向为中药药理学.一155第5卷第8期2009年8月亚太传统医药Asia-PacificTraditiona1MedicineVo1.5No.8Aug.20092姜黄素抗肝纤维化作用机理研究概况2.1抗氧化,保护肝细胞研究表明,姜黄素对CC14,乙醇,氨基半乳糖,扑热息痛和戊巴比妥致肝损伤具有保护作用.姜黄素能提高体内谷胱甘肽(GSSH)转移酶的活性,5p.M的姜黄素减少细胞乳酸脱氢酶的释放,并提高超(过)氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶和过氧化物酶水平.姜黄素抑制CC14诱导的肝脏细胞色素P450(CYP)损害,其抗氧化机理可能与抑制体内CYP1A

8、,2B,2C和3A活性有关2一.姜黄素能抑制亚砷酸盐所致的肝谷胱甘肽转移酶,超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性的降低,能增强上述抗氧化物酶的活性,具有抗氧化作用4l.2.2抑制肝脏炎症反应研究证实,姜黄素能抑制多种参与炎症反应的细胞因子,如环氧合酶一2,前列腺素,单核细胞趋化蛋白一1,肿瘤坏死因子,白介素一12等.主要体现在:抑制炎症因子.预先饲喂姜黄素7d的大鼠,失血后复苏2h的肝细胞因子IL_la,IL-I,IL-2,IL-10,IL-12水平显着降低,其中IL一1口水平较假手术组更低.失血后复苏24h组呈现同样的效应5l.对CC14所致的肝脏炎症有对抗作用,能明显降低炎性细胞因子如IL-6,

9、TNFd和干扰素一丫(IFN一)的水平6l.抑制NF-KB活性:NF_KB是广泛存在的一种转录因子,研究表明,NF-KB参与了肝脏内炎症反应过程,已成为新药研发的重要靶点.研究表明,姜黄素能抑制因胆碱缺乏诱导的大鼠肝炎症反应,脂肪变性,并通过抑制NF-KB活化来抑制细胞因子,趋化因子和单核细胞趋化蛋白的产生.姜黄素还能抑制大鼠失血后NF_KB和活化蛋白一1在失血后2h,24h不同程度的活化,降低其血清水平.姜黄素还能提高硫代乙酰胺(TAA)所致肝损伤动物的生存率,减轻氧化应激反应,减轻肝细胞损伤和坏死,抑制NF-KB的趋化和诱生型一氧化氮合酶的表达.2.3抗肝纤维化作用2.3.1抗实验性肝纤维

10、化姜黄素可明显改善CC14所致大鼠肝纤维化的病理学改变,使活化HSC数量减少,HSC凋亡增加,且具有量效关系.抑制HSC活化,增殖,诱导HSC凋亡,可能是姜黄素抗肝纤维化作用机理之-9.姜黄素预防给药,能显着降低肝纤维化大鼠血ALT,AST活性,提高大鼠肝组织内S0D含量;治疗性给药也可降低肝纤维化大鼠血清透明质酸和层粘连蛋白含量,减少胶原纤维沉积,抑制假小叶形成1Dl.2.3.2抑制HSC活化,增殖,促进HSC凋亡姜黄素在1O4O肛mol/L浓度范围内,能呈剂量依赖性地抑制HSC增殖,抑制HSC表达a-SMA,并促进胶原降解.当浓度在2O4Omol/L时,姜黄素能促进HSC凋亡和细胞色素C的

11、释放1.研究表明,姜黄素抑制HSC增殖,促进HSC凋亡的机理与过氧化物酶体增殖体活化受体7(PPAR7)密切相关.PPAR属于类固醇受体超家族,广泛表达于肝脏,通过抑制炎症性细胞因子的转录而产生抗炎作用.HSC活化时,PPAR7的表达和反应元件的结合能力下降,用PPAR7的配体将其激活,能够抑制HSC活化后的生化改变,如胶原,DNA合成,aSMA表达.姜黄素能诱导PPAR7表达并激活PPAR7的活性抑制HSC增殖,能促进PPAR7表达和核转位/重分布,诱导活化HSC凋亡.用PPAR7的拮抗剂能阻断姜黄素的转录活性,能够显着削弱姜黄素抗HSC增殖效应12_13.可见,通过激活PPAR7而增加HS

12、C凋亡,减少其数量,可能成为肝纤维化治疗的新思路.2.3.3姜黄素对肝纤维化细胞因子及信号转导的影响姜黄素能抑制肝纤维化大鼠TGF一81蛋白和基因的表达水平,离体实验中姜黄素对经TGF-II刺激的HSC增殖均具有抑制作用1.姜黄素能激活PPAR-7,阻断TGF-信号传导及其受体的表达,提高细胞内GSH含量,从而抑制HSC表达I型胶原1.莪术(ZR)水提物对PDGF刺激HSC增殖的机制作用表明,ZR能抑制PDGF刺激的HSC的细胞增殖和I,IV型胶原基因的表达,并减少PDGF受体的自动磷酸化,且呈非竞争性地阻断PIF-BB与其受体的结合.此外,8O的ZR丙酮提取物亦能降低PDGF刺激HSC的S期

13、细胞的比例,成分分析表明,姜黄素3O50mg时,降低S期细胞的比例最显着16l.姜黄素亦能降低HSC合成结缔组织生长因子(CTGF),并降低基因表达,其机理与抑制NFKB的活性和下游信号转导通路细胞外信号调节激酶(ERK)的表达有关1.2.3.4与其它药物协同抗肝纤维化作用姜黄素与Na+/H+交换泵抑制剂阿米洛利联用,对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化模型的预防具有协同作用,其机理与姜黄素保护肝细胞,抑制肝星状细胞活化和阿米洛利抑制肝星状细胞活化有关.姜黄素与大黄素联用,对改善肝纤维化模型大鼠的血纤维化指标,病理损害及腹水生成方面具有良好的对抗作用,这些成果将为姜黄素进一步研究提供实验基础10.

14、3临床报道临床报道,姜黄素片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者,每次1g,每天2次,连用6月后,结果表明姜黄素能有效逆转肝纤维化,能显着地改善慢性乙型肝炎的临床症状,体征,疗效与IFN一相似,无明显不良反应,且具有较高的安全性1.4结语姜黄素毒性低,服用方便,物美价廉,具有广阔的应用第5卷第8期2009年8月亚太传统医药Asia-PacificTraditiona1MedicineV0I_5No.8Aug.2009前景.近年来,姜黄素抗肝纤维化作用及机理研究取得一定进展,但仍有诸多困惑.一是姜黄素不溶于水,在体内吸收差,因此迫切需要研制新剂型,以提高生物利用度;二是姜黄素在体外对HSC细胞的增殖,凋

15、亡,分泌胶原等有抑制作用,但体内研究的确切效果还需验证;三是姜黄素在实验中证实有效,但应用于临床还有很长距离因此,开展临床试验,进一步深入研究姜黄素的抗肝纤维化作用及机制,是值得深入研究的课题.参考文献L1JANANDP,KUNNUMAKKARAAB,NEWMANRA,eta1.Bioavailabilityofcurcumin:problemsandpromisesJ.MolPharm,2007;4(6):807818.23wEIQY,CHENwF,ZHOUB,eta1.Inhibitionoflipidperoxidationandproteinoxidationinratlivermit

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17、e-inducedoxidativedamageandlipidperoxidationindifferentratorgansJ.FoodChemToxicol,2009,47(1):249254.5GADDIPATIJP,suNDARSV,CALEMINEJ,eta1.Differentialregulationofcytokinesandtranscriptionfactorsinliverbycurcuminfollowinghemorrhage/resuscitationJ.Shock,2003,19(2):150156.6FUY,ZHENGS,LINJ,eta1.Curcuminp

18、rotectstheratliverfromCC14-causediNuryandfibrogenesisbyattenuatingoxida.tivestressandsuppressinginflammationJ.MolPharmacol,2008,73(2):399409.7LEDCLERCQIA,FARRELLGC,SEMPOuxC,eta1.CureumininhibitsNF-kappaBactivationandreducestheseverityofexperimentalsteatohepatitisinmiceJ.JHepatol,2004,41(6):926934.,.

19、,r8sHAPIR0H,ASHKENAZIM,WEIZMANN,eta1.CureuminamelioratesacutethioacetamideinducedhepatotoxieityJ.JGastroenterolHepatol.2006,21(2):358366.9何雅军,舒建昌,吕霞,等.姜黄素预防肝纤维化作用与肝星状细胞的关系J.中华肝脏病杂志,2006,14(5):337340.1O赵珍东,黄兆胜.姜黄素,姜黄素与大黄素联用抗肝纤维化作用的实验研究J.时珍国医国药,2009,20(3):642644.11LINYL,LINCY,CHICW,eta1.Studyonantifib

20、roticeffectsofcurcumininrathepaticstellatecellsJ.PhytotherRes,2009,I6.12ZHENGS,CHEN八Disruptionoftransforminggrowthfactor-betasignalingbycurcumininducesgeneexpressionofperoxisomeproliferator-activatedreceptogammainrathepaticstellatecellsJ.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2007,292(1):G113123.13平键,成扬

21、,徐列明.姜黄素通过激活过氧化物酶体增殖子活化受体诱导肝星状细胞凋亡J.中国药理学通报,2007,23(10):1295-1299.14REYESGK,SEGOVIAJ,SHIBAYAMAM,eta1.CurcuminpreventsandreversescirrhosisinducedbybileductobstructionorCC14inrats:roleofTGF-betamodulationandoxidativestressJ.FundamClinPharmacol,2008,22(4):417427.153CHENGY,PINGJ,uuC,eta1.Studyoneffectso

22、fextractsfromSalviaMihiorrhizaandCurcumaLongaininhibitingphosphorylatedextracellularsignalregulatedkinaseexpressioninrafshepaticstellatecellsJ.ChinJIntegrMed,2006,12(3):2072Il-16PARKSD,JUNGJH,LEEHw,eta1.Zedoariaerhizomaandcurcumininhibitsplate1et_derivedgrowthfactor-inducedproliferationofhumanhepati

23、cmyofibroblastsJ.Immunopharmacol,2005,5(3):555569.r17CHENA,ZHENGSCurcumininhibitsconnectivetissuegrowthfactorgeneexpressioninactivatedhepaticstellatecellsinvitrobyblockingNF-kappaBandERKsignallingJ.BrJPharmacol,2008,153(3):557567.18张航,孙守才,宋健,等.姜黄素治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床疗效观察J.现代中医药,2007,27(3):3-5.(责任编辑:胡静)Pro

24、gressResearchonCurcuminonAnti?liverFibrosisZhaoZhendong(GuangDongFoodandDrugVocationalCollege,Guangzhou510520,China)Abstract:Thisarticlebrieflyreviewedtheprogresswhichhasbeenmadeinrecentyearsabouttheactionofcurcuminonliverfibrosis.includingantiinflammatory,antioxidation,anti-liverfibrosis,inhibitingproliferationofhepaticstellatecells,inducingHSCapoptosisandinterventionofcytokinesignaltransductioninHSCandsooilKeywords:Curcumin;Liverfibrosis;Mechanism一157