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1、替扎尼定有效治疗肌膜疼痛症候群解读替扎尼定有效治疗肌膜疼痛症候群Tizanidine Is Effective in the Treatment of Myofascial Pain SyndromeGerard A. Malanga, MD, Matthews W. Gwynn, MD, Rachael Smith, DO and Dorothy Miller肌膜疼痛症候群（Myofascial Pain Syndrome，MPS）治疗困难。本试验对替扎尼定，一种在痉挛和疼痛治疗方面有效的2肾上腺素能药物，在治疗MPS方面的有效性和安全性进行了评估。招募患MPS持续9周至50周的女性患者（n

2、29），平均年龄为37.5岁（范围：2051岁），已降低了压痛阈值（pressure threshold）。患者用3周时间将服用替扎尼定的剂量逐渐增加到12mg，并维持剂量2周。睡眠通过视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）评估，疼痛强度通过包括基线水平、第3和5周、停用替扎尼定后1周的VAS、残疾/功能水平、压痛阈值（通过痛觉计测试）的简易McGill调查问卷表进行评估。在第5周时，报告患者和医生的治疗总体评价。24例患者完成了研究。从基线水平到第3周、第5周和停药后，疼痛强度和残疾明显减少（P.001）。在全部研究阶段，压痛阈值和睡眠得到改善（P 52 weeks

3、duration and mean age 37.5 (range 2051) years, who also had reduced pressure thresholds, were enrolled. Subjects were titrated up to 12 mg of tizanidine over 3 weeks and maintained for 2 weeks. Sleep was assessed via visual analog scale (VAS), pain intensity via short form McGill questionnaire inclu

4、ding VAS, disability/level of function, and pressure threshold (tested by algometry) at baseline, weeks 3 and 5, and 1 week after tizanidine was discontinued. Patient and physician global assessments of treatment were reported at week 5. Twenty-four subjects completed the study. Pain intensity and d

5、isability decreased significantly from baseline at weeks 3 and 5 and after washout (P .001). Pressure threshold and sleep improved for all study periods (P 2周，诊断为亚急性或者慢性颈部MPS，签署知情同意书后参加试验。本试验经Kessler医学康复研究教育有限公司（Kessler Medical Rehabilitation Research and Education Corporation）的制度审查委员会（Institutional

6、 review Board）和西方制度审查委员会（Western Institutional Review Board）批准。受试者的最大压痛阈值需13.4lb/cm2（通过症状显著侧斜方肌的痛觉计确定）；这个值是基于早期研究中上斜方肌MPS患者的压痛阈值而确定的1012。受试者需在用药前（baseline visit）1周停用疼痛药物治疗，包括NSAIDS、皮质类固醇类药物、抗抑郁药和肌肉松弛剂，并愿意在试验期间继续停用这些药物。允许临时用对乙酰氨基酚（acetaminophen）治疗肌膜疼痛以外的其它疼痛（如，头痛）。允许患者继续使用剂量稳定的抗抑郁药，否则他们可能将退出试验。告知受试者试

7、验药物（替扎尼定）从睡前服用2mg（1/2片）开始，并用3周时间逐渐增加剂量。为了测试试验药物是否耐受良好，受试者将服用到每天12mg（3片），服用3天。根据主要试验人员的判断，可调整剂量时间表（dosing schedule）和最后试验剂量（final study dose）。排除标准如果根据病史和体格检查发现受试者有颈部脊神经根病变，不能停用正在使用的2肾上腺素能激动剂或受体阻断药物，不能停用睡眠药物，或在开始试验前6个月内已用肉毒杆菌毒素（botulinum toxin）治疗症状显著侧上斜方肌，则受试者将被排除。其它排除标准为，与当前医疗情况有关而有尚未解决的劳工赔偿要求或法律要求的受试

8、者，以及严重衰弱并发症的患者，包括严重的冠状动脉疾病、氮质血症、肝衰、全身性癌症或相似的严重情况、任何全身性疾病，如肾功能不全、肝功能不全（血清谷草转氨酶（serum glutamic-oxaloacetic transaminase，SGOT）或血清谷丙转氨酶（serum glutamic-pyruvic transaminase，SGPT）超过正常上限的2倍）、严重而无法控制的全身性高血压（收缩压180mmHg，舒张压100mmHg）。研究方案包括筛选调查；用药前、用药后第1周（电话联系）、第3周、第5周调查；停药后调查（停药后第1周；第6周）。筛查时应进行病史采集、体格检查和实验室检查（

9、包括血清妊娠、全血细胞计数和血液生化检查）。体格检查在停药后复查，肝脏酶学检查（SGOT/SGPT）在第5周复查。受试者完成多种评价用具，包括基线水平、第3周、第5周和第6周的简易McGill调查问卷表、残疾/功能水平量表（0没有残疾/对日常活动没有影响，4完全残疾/需要卧床）、睡眠视觉模拟量表和疼痛数字等级量表（0没有疼痛，10非常疼痛）。在筛查时、基线水平、第3周、第5周和第6周时，检测压痛阈值（pressure threshold，PT）。PT定义为引起疼痛或不适的最小压力（in lb/cm2）。最大压痛阈值（MPT）为患者能够忍受的最大压力（in lb/cm2）。PT和MPT的测量用压

10、痛阈值计（pressure threshold meter，PTM）或痛觉检测计（algometer）一种表面积为1cm2橡胶盘的压力测量装置。PTM的橡胶端放在症状显著侧的上斜方肌，横向距C7脊椎9cm远，位置与上斜方肌的扳机点一致，轴与检测表面垂直13。压力以约0.2lb/秒的速度持续增加，直到获得PT和MPT。在第5周，用5点分类量表（5-point categorical scale）（不好、一般、好、非常好、极好）测量患者和研究人员对替扎尼定反应的总体评价。统计学分析研究目的是为了评价替扎尼定降低亚急性和/或慢性颈部肌膜疼痛患者肌痉挛和疼痛的效果。先前研究显示，25例患者需要提供足够

11、能力探查中度或更强烈的疼痛缓解用加巴喷丁（gabapentin）治疗的多发性硬化患者14。另外，计算机程序SPSS Sample Power显示，25例患者用痛觉检测计检测平均最大压疼阈值差异为2lb/cm2（有临床意义）。用于评估疗效的检测方法简易McGill调查问卷表评分、痛觉检测计评分、睡眠VAS、残疾/功能水平量表和每日10点疼痛评估对于连续变量（例数、均值、中值、标准差和范围），用描述性统计分析进行总结。用不同评估工具检测的基线与每个时间点之间的改变用配对t检验（paired t-tests）。研究终点与积极治疗阶段的最后观察相符合。频率分析用于评估患者和研究人员的总体评估量表、伴随

12、药物使用和治疗出现不良反应事件（treatment-emergent adverse events）的绝对变量。人口统计学、剂量逐渐增加信息（如每日剂量和最大耐受剂量）、生命体征、实验室检测结果用描述性统计学进行总结。结果总之，筛选了43例女性患者参加本试验19例在一个地方，24例在第二个地方。每个地方有7例患者筛查不合格在筛查或者基线访问期间，他们不符合纳入/排除标准不能参加试验。仍然有29例患者参加了至少1个剂量的研究，包括有效性（治疗目的）和安全性研究。24例患者（82.8%）完成了整个研究。表1：感观疼痛水平平均值和平均改变简易McGill疼痛调查问卷表时间点nMV（SD）与基线MV比

13、较的平均改变（SD）P值基线2915.6（10.02）第3周2510.0（7.70）-7.2（9.39）0.001第5周253.3（3.58）-13.6（10.48）0.001终点293.7（4.48）-11.9（10.82）0.001第6周247.4（7.56）-10.0（10.01）25）6（20.7）10（34.5）7（24.1）6（20.7）第3周25（5）轻（615）中（1625）重（25）9（36.0）10（40.0）5（20.0）1（4.0）第5周25（5）轻（615）中（1625）重（25）20（80.0）4（16.0）1（4.0）0（0.0）终点29（5）轻（615）中（16

14、25）重（25）23（79.3）4（13.8）2（6.9）0（0.0）第6周24（5）轻（615）中（1625）重（25）11（45.8）11（45.8）1（4.2）1（4.2）n数量（number）表3：平均值和感觉疼痛水平改变简易McGill疼痛调查问卷表时间点nMV（SD）与基线MV比较的平均改变（SD）P值基线294.9（4.41）第3周253.3（2.87）-2.0（3.50）0.009第5周250.4（0.70）-4.6（4.67）0.001终点290.6（1.57）-4.3（4.48）0.001第6周241.8（2.76）-3.3（4.11）821（72.4）8（27.6）第3周

15、258825（100）0（0）第5周258825（100）0（0）终点298829（100）0（0）第6周248823（95.8）1（4.2）n数量（number）疼痛强度（VAS）基线10-cm疼痛强度VAS平均评分为6.0。服用替扎尼定后，平均评分逐渐减少，在研究终点达到2.5。基线与每个评估点的差别有统计学意义（表5）。表5：平均值和疼痛强度（VAS）改变简易McGill疼痛调查问卷表时间点nMV（SD）与基线MV比较的平均改变（SD）P值基线296.0（2.33）第3周253.6（2.06）-2.8（1.87）0.001第5周252.5（2.49）-3.8（3.00）0.001终点29

16、2.5（2.55）-3.5（2.93）0.001第6周243.1（2.90）-3.3（3.22）0.001n数量（number）；MV平均值（Mean Value）；SD标准差（Standard Deciation）；比较基线与基线后（post-baseline）值的配对t检验计算P值。疼痛强度描述用6点量表（0没有疼痛，5极度疼痛）测量，疼痛强度平均基线值为2.8。服用替扎尼定后平均值减少，在研究终点达到1.1。基线与每个评估点的差别有统计学意义（表6）。不同疼痛强度患者分布情况见图1。压力痛觉计检测服用替扎尼定后PT和MPT平均值逐渐增加（表7）。每个评估点与基线的改变有统计学意义。残疾/

17、功能水平量表残疾/功能水平量表（5点量表，0没有残疾、日常活动没有影响，4完全残疾、需要卧床）的平均基线值为1.8。服用替扎尼定后平均值减少，研究终点到达0.5。每个评估点与基线的改变有统计学意义（表8）。图1：疼痛强度描述简易McGill疼痛调查问卷表比较基线与基线后（post-baseline）值的配对t检验计算P值。整体评估在研究终点，患者和研究人员都对替扎尼定进行评估了（5周或早期终点拜访）。图2显示89的患者将对疼痛的治疗效果分为“好”、“非常好”或“极好”。78的研究人员分为“好”、“非常好”或“极好”。图2：患者和研究人员整体评估问题：你是怎么将疼痛分级的？不良反应总体上，29例

18、患者中有19例（66）在研究期间至少有1次不良反应发生（表10）。最常见的不良反应为嗜睡（28）、头痛（24）和头昏（24）。由研究人员判断与替扎尼定可能相关的最常见不良反应。1例患者（3）因不良反应（皮疹）而退出研究。没有死亡和严重不良反应。表10：治疗不良反应所有患者（n29）项目总例数 na（）严重例数b n（）相关例数c n（）任何不良反应19（65.5）9（31.0）16（55.2）身体不适11（37.9）7（24.1）4（13.8）腹痛2（6.9）1（3.4）1（3.4）乏力3（10.3）1（3.4）2（6.9）背痛3（10.3）2（6.9）1（3.4）头痛7（24.1）2（6.9

19、）d1（3.4）感染2（6.9）0（0）0（0）疼痛5（17.2）1（3.4）0（0）心血管系统e1（3.4）1（3.4）0（0）消化系统8（27.6）3（10.3）7（24.1）口干3（10.3）2（6.9）3（10.3）恶心、呕吐5（17.2）0（0.0）4（13.8）肌肉骨骼系统e1（3.4）1（3.4）0（0）神经系统13（44.8）5（17.2）13（44.8）焦虑2（6.9）0（0）1（3.4）抑郁2（6.9）1（3.4）1（3.4）头昏7（24.1）1（3.4）7（24.1）嗜睡8（27.6）3（10.3）8（27.6）呼吸系统4（13.8）2（6.9）0（0）支气管炎2（6.9

20、）1（3.4）0（0）鼻炎2（6.9）1（3.4）0（0）皮肤和附属物e2（6.9）0（0）1（3.4）a n数量b 在每个系统中，如果有至少1个严重反应，患者则被计数1次。对于特殊反应，如果有至少1次严重反应发作，则计数1次。c 在每个系统中，如果有至少1个不良反应与治疗有关，则计数1次。对于特殊反应，如果有至少1次严重反应发作与治疗有关，则计数1次。d 有1例患者的头痛强度不清。e 在1例患者以外，没有特殊不良反应发生。肝脏酶学评估SGOT/天门冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）浓度水平明显降低，基线与研究结束有统计学意义（P0.030）；SGPT

21、/丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）没有明显改变（表11）。在基线和研究终点，22例患者的SGPT/ALT在正常水平。4例患者基线值超出正常范围，但在研究结束恢复到正常。1例患者在基线（49IU/L）和研究结束（53IU/L）到达正常值上限；研究人员认为没有临床意义。1例患者的SGPT/ALT在基线为正常（36IU/L），在研究终点超出正常范围（43IU/L）；研究人员认为没有临床意义。没有患者出现与实验室检测相关的治疗不良反应（treatment-emergent adverse events）。表11：平均值和SGOT/AST和SGPT/ALT的平均改

22、变实验室检测时间点NMV（SD）与基线MV比较的平均改变（SD）P值SGOT/AST（IU/L）基线2919.0（4.54）研究结束2817.6（3.86）-1.5（3.55）0.030SGPT/ALT（IU/L）基线2823.8（1254）研究结束2824.1（11.99）0.4（4.53）0.644n数量（number）；MV平均值（Mean Value）；SD标准差（Standard Deciation）；比较基线与基线后（post-baseline）值的配对t检验计算P值。讨论肌膜疼痛症候群治疗困难，因为这个疾病是由相互关联复杂的外周和中枢机制引起。中枢敏感化（Central sens

23、itization）涉及脊髓和脊髓上区域的兴奋性增加，因为损伤或炎症导致外周伤害感受器激活15。中枢敏感化导致可感受到疼痛的疼痛性（nociceptive）神经冲动（痛觉过敏（hyperalgesia）和可感受到疼痛的非疼痛性（non-nociceptive）神经冲动（痛觉超敏（allodynia）。非疼痛性疼痛现象与肌膜疼痛联系非常密切；它们有许多相似的特征：描述的疼痛似乎与组织病变不相称（或者没有可辨别的组织病变），有害刺激导致的疼痛体验比通常预期的更强烈，正常的非有害刺激可导致疼痛，疼痛边界范围比通常预期的原发组织损伤部位更大15。药物作用于中枢和外周性疼痛，因此对MPS中枢敏感化现象会产生好的临床效果。替扎尼定，一种2肾上腺素能激动剂，在脑和脊髓水平发挥作用，作用于次级背角神经元（second order dorsal horn neurons）和