遗传学教案.docx

1、遗传学教案医学遗传学教学大纲一、课程基本信息适用专业：五年制临床医学、护理学、麻醉医学、口腔医学、医学影像、预防医学、医学检验专业本科所属部系（院）：基础医学教学部 教研室名称：遗传学学分数：2 总学时数：36（其中含实验9学时）课程类别：基础课程 执笔人：杨利丽（教授）二、课程性质、目的和要求本大纲为本院医学(临床、麻醉、护理、预防、口腔、影像)本科医学遗传学教学的基本要求。随着医学科学的发展，许多曾严重威胁人类的烈性传染病和感染性疾病已基本得到控制，使得与遗传有关的一些疾病在临床医学中处于突出地位，这些都会使医学生们在以后的工作中遇到越来越多的遗传学问题，因此，医学生有必要学习遗传学理论和

2、分析方法。医学遗传学是研究人类病理性状遗传规律以及遗传病的发生、传递、诊断、治疗和预防的科学。它从细胞水平和分子水平探索遗传病的发生机理，从个体水平探索治疗和预防的方法，从家族或群体水平探索预防遗传病的策略。所以，医学遗传学是一门重要的医学基础课，教学时既要联系基本的遗传规律，又要联系临床遗传学的实际。本课程的教学目的在于开阔学生的知识视野，提高学生对边缘学科探讨的兴趣，培养学生综合运用相关学科知识的能力。通过教学，要求学生运用医学遗传学的基本知识，掌握遗传病的发生机理和传递规律，能够对遗传病做出初步诊断，并提出合理的治疗和预防方案。同时要求同学了解本学科各主要领域的新成就，新技术，为进行有关

3、的研究工作和临床应用打下基础。三、教学内容、要点和课时安排 课程教学内容及学时分配表理论教学内容理论教学学时数实验教学学时数遗传学与医学19遗传信息的结构与功能1人类染色体和染色体病4单基因遗传病4多基因遗传病2群体遗传4生化遗传病3线粒体遗传病2药物反应的遗传基础2肿瘤遗传学4合 计279遗传学与医学目的要求（一）掌握遗传病的概念、特点及其与先天性疾病、家族性疾病的区别，遗传病的主要类型。（二）熟悉医学遗传学的概念及其主要分科。（三）了解医学遗传学的发展史和最新进展，明确其在现代医学中的地位。教学内容 （一）健康与疾病的遗传基础：健康与疾病的概念，遗传因素在疾病发生中的影响作用；遗传病Inh

4、erited disease的概念、特点及其与先天性疾病、家族性疾病的区别，遗传病对人类及我国人群的影响。（二）遗传性疾病的分类：染色体病Chromosome disorder；单基因遗传病 Single-gene disorder；多基因遗传病 Polygenic disorder；线粒体病 Mitochondrial genetic disorder；体细胞遗传病 Somatic genetic disorder。（三）医学遗传学与遗传医学的任务和展望：医学遗传学的任务；遗传医学的任务；人类基因组计划对医学发展的促进作用。遗传信息的结构与功能目的要求（一）掌握细胞分裂(减数分裂、有丝分裂)

5、中染色体的动态变化，分离律、自由组合律、连锁与交换律的内容实质，基因突变的类型、遗传效应。（二）熟悉人类基因组DNA序列的类型。（三）了解DNA修复的切除修复方法。教学内容 （一）DNA结构与特征：人类基因组DNA序列的类型，重点突出串联重复DNA序列；基因序列和非基因序列；编码序列和非编码序列；单一序列和重复序列；线粒体DNA。（二）遗传信息的传递：细胞分裂（有丝分裂略讲，减数分裂重点讲第一次减数分裂）；遗传的基本规律（分离律，自由组合律，连锁与交换律）。（三）突变与DNA修复：突变（点突变，移码突变，动态突变）；DNA修复（切除修复）。人类染色体和染色体病目的要求（一）掌握染色质与染色体异

6、同，X染色质的概念、Lyon假说的要点及意义，人类染色体的数目、结构与形态特征，人类染色体核型描述的方法、性染色体组成及分组特征，人类染色体数目畸变、结构畸变的的类型、发生机理、描述方法，常见常染色体病及性染色体病的致病机理及核型。（二）熟悉人类染色体显带技术及人类G显带染色体的国际命名方法，熟悉染色体畸变发生的原因。（三）了解高分辨染色体显带技术及国际命名方法。教学内容（一）人类染色体的基本特征：染色质和染色体；性染色质；人类染色体的数目、结构和形态；性染色体与性别决定；染色体的研究方法（染色体核型分析，染色体显带技术，高分辨显带技术）。（二）染色体畸变：染色体畸变发生的原因；染色体数目畸变

7、（整倍体改变，非整倍体改变）；染色体结构畸变（缺失，重复，倒位，易位，环状染色体，双着丝粒染色体，等臂染色体）。（三）染色体病：常染色体疾病（21三体综合征，18三体综合征、13三体综合征、5p-综合征）；性染色体病（先天性睾丸发育不全综合征，先天性性腺发育不全综合征，XYY综合征，多X综合征，脆性X染色体综合征）；两性畸形（真两性畸形，假两性畸形）。单基因遗传病目的要求（一）掌握系谱符号的意义，掌握单基因遗传病的遗传方式及其复发风险，掌握亲缘系数和近亲婚配、X染色体失活、延迟显性、共显性对单基因病分析的影响。（四）熟悉其它因素对单基因病分析的影响教学内容（一）常染色体显性遗传病的遗传：单基因

8、遗传的基本概念和类型，系谱、系谱符号；常染色体显性遗传病举例；婚配类型与子代发病风险；常染色体完全显性遗传的特征。（二）常染色体隐性遗传病的遗传：常染色体隐性遗传病举例；婚配类型与子代发病风险；常染色体完全隐性遗传的特征；常染色体完全隐性遗传病分析时应注意的问题。（三）X连锁显性遗传病的遗传：X连锁显性遗传病举例；婚配类型与子代发病风险；X连锁显性遗传病的遗传特征。（四）X连锁隐性遗传病的遗传：X连锁隐性遗传病举例；婚配类型与子代发病风险；X连锁隐性遗传病的遗传特征。（五）Y连锁遗传病的遗传。（六）影响单基因遗传病分析的因素：表现度、外显率、拟表型、基因多效性、遗传异质性、遗传早现、从性遗传、

9、限性遗传、遗传印记、亲缘系数和近亲婚配、延迟显性、X染色体失活、不完全显性、不规则显性、共显性、同一基因可产生显性或隐性突变。多基因遗传病 目的要求（一）掌握数量性状quantitative character与质量性状qualitative character的概念，数量性状的多基因遗传特征与群体分布特征，多基因遗传病相关概念：易感性susceptibility、易患性liability、阈值threshold，遗传度heritability的概念的意义，多基因遗传病复发风险与亲属级别的关系。（二）熟悉其他影响多基因遗传病复发风险估计的因素。（三）了解遗传度的计算方法，现代医学中多基因遗传病

10、研究的基本思路。教学内容 （一）数量性状的多基因遗传：数量性状和质量性状；数量性状的多基因遗传。（二）多基因病的遗传：易患性与发病阈值；遗传度；影响多基因遗传病再发风险估计的因素。群体遗传目的要求（一）掌握Hardy-weinberg平衡定律及应用，突变与选择对群体遗传平衡的影响，近亲系数及近亲婚配有害效应的计算方法。（二）熟悉遗传假设的2检验方法。（三）了解群体中的平衡多态现象。教学内容（一）基因及基因型频率在群体中的平衡：群体的概念，群体遗传学的概念及其研究内容；Hardy-Weinberg定律的描述；双等位基因的Hardy-Weinberg定律的推证；复等位基因的Hardy-Weinbe

11、rg遗传平衡式。（二）Hardy-weinberg平衡定律的应用：估计基因频率Gene frequency和杂合度；遗传假设的2检验方法。（三）影响群体基因频率的因素(一)：突变和选择：突变对群体遗传平衡的影响；选择对群体遗传平衡的影响（适合度，选择系数，选择对显性基因的作用，选择对隐性基因的作用，选择对X连锁隐性基因的作用，突变率的计算）；群体中的平衡多态现象。（四）近婚系数：常染色体近婚系数；X连锁的近婚系数；近亲婚配的遗传学效应。生化遗传病目的要求（一）掌握先天性代谢差错和分子病的概念，血红蛋白的分子结构，血红蛋白病的发病机理及遗传方式，珠蛋白生成障碍性贫血的类型、发病机理，氨基酸代谢病

12、（苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、白化病）、糖代谢病（半乳糖血症）、受体蛋白病（家族性高胆固醇血症）的主要临床表现、发病机理、遗传方式、治疗及预后。（二）熟悉血红蛋白遗传控制，血浆蛋白病（血友病A）、脂类代谢病（Tay-Sachs病）的主要临床表现、发病机理、遗传方式。（三）了解膜转运载体蛋白病（肝豆状核变性）、嘌呤代谢病的主要临床表现、发病机理、遗传方式。教学内容（一）血红蛋白病与珠蛋白生成障碍性贫血：血红蛋白的分子结构及其遗传控制；血红蛋白变异体与血红蛋白病（镰形红细胞贫血，Hb C）；珠蛋白生成障碍性贫血（珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白生成障碍性贫血）。（二）血浆蛋白病：血友病A。（三）酶蛋白病：

13、氨基酸代谢病（苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、白化病）；糖代谢病（半乳糖血症）；脂类代谢病；嘌呤代谢病。（四）受体蛋白病：家族性高胆固醇血症（发病机理、症状、遗传方式）。（五）膜转运载体蛋白病：肝豆状核变性。线粒体遗传病目的要求（一）掌握线粒体遗传病的传递和发病规律。（二）熟悉常见线粒体遗传病。（三）了解线粒体基因突变的类型。教学内容（一）线粒体遗传病的传递和发病规律：mtDNA的复制具有半自主性；线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同；mtDNA为母系遗传；mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离；mtDNA具有阈值效应；mtDNA的突变率极高。（二）线粒体基因突变与常见线粒体遗传病：L

14、eber遗传性视神经病，MERRF综合征，MELAS综合征，KSS综合征。药物反应的遗传基础目的要求（一）掌握由药物代谢异常揭示的遗传变异。（二）熟悉遗传多态性与药物代谢、分布。（三）了解药物代谢的遗传研究，新药开发和临床治疗前景。教学内容 （一）药物遗传学：药物代谢的遗传研究；由药物代谢异常揭示的遗传变异；无过氧化氢酶症；异烟肼快失活者和慢失活者；伯氨喹啉敏感。（二）药物基因组学：遗传多态性与药物代谢、分布；新药开发和临床治疗前景。肿瘤遗传学目的要求（一）掌握染色体不稳定综合征、特异性标记染色体、癌基因、病毒癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因（Rb，p53）概念，Bloom综合征与Fanconi

15、贫血的细胞遗传学特征，癌基因的分类与激活机制，肿瘤抑制基因（Rb，p53）的抑癌机制。（二）熟悉肿瘤发生的单克隆假说、二次突变学说与多步损伤学说。（三）了解其他抑癌基因及其作用机制。教学内容（一）遗传性肿瘤与染色体不稳定综合征：Bloom综合征（细胞遗传学改变，致病基因及其生物学功能，的细胞遗传学诊断）；Fanconi贫血（临床特征，细胞遗传学改变及其诊断，遗传异质性）。（二）染色体异常与肿瘤：肿瘤染色体理论的提出；肿瘤的染色体异常；Ph1染色体的发现及其意义；肿瘤中其他特异性标记染色体改变（Burkitt 淋巴瘤的特异性标记染色体）。（三）癌基因 Oncogene：癌基因、原癌基因及其功能；

16、癌基因的激活机制（基因扩增，染色体重排）。（四）肿瘤抑制基因 Tumor Suppressor Gene：RB、P53基因。（五）肿瘤发生的遗传学说：肿瘤发生的单克隆起源假说；Knudson的两次突变假说；肿瘤发生的遗传步骤损伤学说。四、教学方法本课程的教学方式为课堂讲授与实验教学相结。理论讲授以基本概念、基本规律及其应用为主，让学生掌握人类遗传病的类型以及发生、传递、诊断、治疗和预防的基本知识。实验课分为验证性实验及综合性或设计性实验，让学生能通过实验加深对基础知识的理解，并学会分析将来在实际工作中可能面临的复杂遗传问题的能力。教学中应介绍医学遗传学发展中所确立的科学思维方法，以增强学生科学

17、研究和分析实际问题的能力。五、成绩考核方式理论考试占总成绩的80%；实验考试成绩占10%，平时成绩占10%。第二章 遗传信息的结构和功能第一节 DNA的结构和特征一、DNA的分子结构 DNA分子是两条多核酸链相互平行而方向相反的双螺旋结构(图2-1)。 骨架是脱氧核糖和磷酸组成。核糖上第3位和第五位上的羟基分别与磷酸构成酯键相连，构成链状结构。使链的末端的其中一端是核糖5位羟基，通常写作5端，另一端是核糖3位羟基，通过写作3端。第一位上的羟基与碱基相连。 碱基分两类共4种。嘌呤：鸟嘌呤(guanine,G)，腺嘌呤(adenine,A)嘧啶：胞嘧啶(cytosine,C)，胸腺嘧啶(thymi

18、ne,T) 两条链通过碱基之间以氢键互补结合成碱基对而连接。如AT，CG。 这样构成的DNA双链是碱基互补并且磷酸核糖的排列方向相反，即一条链是53走向，另一条链是35走向。如一条链的碱基序列为5-CAGTTCA-3，另一条链的碱基组成必然是与其互补，排列方向与其相反：5-CAGTTCA-33-GTCAAGT-5二、DNA序列的分类(一)核基因组 基因序列：决定蛋白质的DNA序列。 非基因序列：基因组中除基因序列以外的全部DNA序列，包括每个基因间的DNA序列。 编码序列：编码序列即编码蛋白质的序列。 非编码序列：内含子 + 基因间DNA序列1单一序列和重复序列 单一序列：每个基因组中一个拷贝

19、或很少重复的DNA序列。占基因组 6070%。 单一序列多为编码特异蛋白质的基因。 重复序列：指在每个基因组中有多个重复拷贝的DNA序列，占基因组的3040%。(1)串联重复DNA序列 串联重复DNA序列：指不同数目的核苷酸重复拷贝串联在一起的高度重复序列，一般长度为2200bp。 串联重复DNA序列包括：卫星DNA、小卫星DNA和微卫星DNA。 卫星DNA (satellite DNA)：当DNA经氯化?密度梯度离心时，在基因组DNA的主峰旁形成小的DNA峰，称卫星DNA。 与DNA的主峰相比，卫星DNA中AT含量多，GC含量少。 小卫星DNA (mini satellite DNA)：62

20、5个核苷酸串联重复序列称之。 微卫星DNA (micro satellite DNA)：由26个bp组成。如(CA)n, (CCG)n等，数量非常多，分散存在，常构成染色体着丝粒、端粒主Y染色体长臂的异染色质区等。(2)分散重复DNA序列分散重复DNA序列 (interspersed repeated sequence): 即中度重复DNA序列，这类DNA序列在长度和拷贝上有很大差别，可分为两类序列。短分散核元件 短分散核元件(short interspersed nuclear element，SINE)：长度300500bp，拷贝数目可达75万以上，占人类基因组的7%。 典型代表是由282

21、bp组成的Alu序列，其因含有一限制酶Alu的识别序列AGCT得名。是区别人类、灵长类与其它动物的基因组标记。长分散核元件 长分散核元件 (long interspersed nuclear element，LINE)：长度50007000bp，重复拷贝数目102104，占人类基因组的5%。最常见的是Kpn元件可被限制酶Kpn切割，形成4种(1.2、1.5、1.8、1.9kb) DNA片段，构成可转座的元件。(二)线粒体基因组人的线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)。环状，裸露，16Kb，很少内含子，几乎没有重复序列。编码2个rRNA, 22个tRNA和13种蛋白亚

22、单位。线粒体DNA为母系遗传。 第三节 遗传信息的传递二、细胞分裂(一) 细胞间期(不讲)(二) 有丝分裂(不讲)(三)减数分裂(略讲)减数分裂：即DNA复制一次，细胞连续分裂两次，一个母细胞形成4个子细胞，每个子细胞的染色体数目比母细胞减少一半。由于是配子发生的成熟期进行的分裂方式，也称成熟分裂。1前期细线期：偶线期：同源染色体联会联会复合体粗线期：非姐妹染色单体间遗传物质互换。双线期：同源染色体相互分离交叉。终变期：交叉端化，核仁核膜消失。2中期：同源染色体并列排列在赤道板。3后期：同源染色体移向两极。4末期：两个子细胞形成。每个子细胞只含有同源染色体的其中一条。三、遗传的基本规律二、细胞

23、分裂细胞周期(cell cycle)：细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成的全过程称之。细胞周期包括一个分裂期和分裂间期。(一)细胞间期细胞两次分裂之间的间隔称之(interphase)。间期中主要进行细胞的合成活动，包括DNA合成和蛋白质合成。根据合成的物质不同，将间期分为DNA合成前期、DNA合成期、DNA合成后期。 DNA合成前期(G1期)：主要进行RNA和蛋白质的合成，为S期进行物质和能量的准备。该期在不同的细胞所用时间不同。暂时不分裂的细胞停止在该期，即为G0期。 DNA合成期(S期)：进行DNA复制，同时组蛋白也在同期合成，组装成染色体。 DNA合成后期(G2期)：合成在细胞

24、分裂期所需同的蛋白质，如微管蛋白等。(二)有丝分裂 前期：染色质变成染色体，核仁核膜消失。 中期：染色体达到最大程度的浓缩，具有典型的中期染色体形态，排列在细胞的中央，形成赤道板。 后期：连接两条姐妹染色单体的着丝粒纵裂，形成两条独立的染色体，在纺锤丝的牵拉下，两条染色单体分别移向两极。 末期：两组染色体到达两极，解旋形成染色质，形成新核，核仁核膜重新出现，细胞质分裂，形成两个子细胞。(三)减数分裂减数分裂：即细胞进行一次DNA复制，细胞连续分裂两次，由一个母细胞形成4个子细胞，每个子细胞的染色体数目比母细胞减少一半。由于是在配子形成的成熟期进行的分裂方式，也称成熟分裂。减数分裂过程中也有纺锤

25、丝的产生，故减数分裂与有丝分裂即有相同的方面，也有不同的方面。减数分裂包括两次分裂，分别称为第一次减数分裂(减数分裂)和第二次减数分裂(减数分裂)，其中减数分裂同一般的有丝分裂，减数分裂染色体变化比较复杂，尤其在前期。 减数分裂：(1)前期：染色体变化最复杂，人为分成5个分期。细线期：染色质开始凝缩成丝状染色体。偶线期：同源染色体联会，形成联会复合体，使一对同源染色体形成二价体。粗线期：染色体进一步螺旋化，变粗变短，可见联会的同源染色体的四分体结构，在非姐妹染色单体之间进行遗传物质的互换。双线期：联会复合体解体，同源染色体相互排斥分离，由于互换发生，使趋于分离的染色体间出现交叉。终变期：染色体

26、进一步螺旋化，变粗变短，是计数的最佳时期，同时由于交叉端化，使染色体呈特殊形态，便于观察，核仁核膜消失。(2)中期：同源染色体并列排列在赤道板上，两条同源染色体分别与来自两极的纺锤丝相连。(3)后期：两条同源染色体被纺锤丝分别拉向两极。(4)末期：两组染色体到达两极，解旋形成染色质，形成新核，核仁核膜重新出现，细胞质分裂，形成两个子细胞。每个子细胞只含有同源染色体的其中一条。 减数分裂：(1)前期：染色质变成染色体，核仁核膜消失。(2)中期：染色体达到最大程度的浓缩，排列在细胞的中央，形成赤道板。(3)后期: 连接两条姐妹染色单体的着丝粒纵裂，在纺锤丝的牵拉下，两条染色单体分别移向两极。(4)

27、末期:两组染色体到达两极，解旋形成染色质，形成新核，核仁核膜重新出现，细胞质分裂，形成两个子细胞。每个子细胞含有单倍数的染色体。三、遗传的基本规律遗传的基本规律包括分离律、自由组合律、连锁和交换律。(一)分离律 经典实验：孟德尔的豌豆杂交实验。 分离律：生物在生殖细胞形成过程中，同源染色体分离，分别进入一同的生殖细胞，即每个生殖细胞只有亲代同源染色体的其中一条，或只有等位基因中的一个。(二)自由组合律：经典实验：自由组合律：生物在生殖细胞形成过程中，非同源染色体之间是完全独立的，可分可合，随机组合这就是自由组合律。(三)连锁和交换律经典实验：连锁和交换律：同一条染色体上的基因彼此连锁在一起，构

28、成一个连锁群同源染色体上的连锁基因并非固定不变，生物在生殖细胞形成过程中，同源染色体在配对联会时发生交换，使基因连锁群重新组合，即连锁与交换律。交换率与基因相互间的距离有关，两基因相距越远，交换的机会就越多，交换率大，两基因相距越近，反之。摩尔根据此提出基因在染色体上呈直线排列。根据交换率可以确定两基因之间的距离。交换的单位用厘摩(centiMorgan)表示。每条染色体上的基因最大交换率视为100%的交换率，为100厘摩, 1%的交换率为1厘摩。第四节 突变和修复一、突变突变：指遗传物质的改变。如Aa，XAXa。突变的发生：突变的可诱发性：很多诱变剂可诱发遗传物质发生改变，如物理射线、化学诱

29、变剂等。突变的有害性：有一些突变发生在结构基因中，导致所编码的蛋白质结构和功能异常，表现出机体结构和代谢异常，引发遗传病。如白化病、苯丙酮尿症等。有的突变发生在调节基因中，则可导致调节功能障碍，如发生在与转录因子结合的顺式作用元件，可造成基因表达的提高或降低。突变的可遗传性：发生在生殖细胞中的突变，将随着所形成的生殖细胞而传给下一代。突变可修复性：大多数突变可通过细胞内的DNA检测和修复系统而纠正错误。所以从亲代传递给子代的突变发生率很低，约百万分之一。突变的意义：突变导致物种多样性。突变为进化提供素材。突变的种类(1)根据突变发生部位的大小分为两类：染色体结构的改变核苷酸的改变：一个或几个核

30、苷酸的改变称点突变。点突变包括碱基替换、插入和缺失。重复序列的改变：人类基因组中的一些重复序列在传递过程中重复次数发生改变。 (2)根据突变的传递情况可分为两类： 稳定突变：在传递过程中原有的突变不发生改变，即突变可稳定地传给下一代。动态突变：在传递过程中原有的突变不断发生改变(图2-8)。(一)碱基替换1碱基替换(substitution)：指单个碱基被另一个碱基替代。这是最常见的突变。(1)种类：包括转换和颠换两种：转换(transition)：嘧啶之间或嘌呤之间的替换，如AG，CT。颠换(transvertion)：发生在嘧啶和嘌呤之间的替换。如AT，GT。(2)碱基替换的效应：同义突变(samesense mutation)：碱基替换后所编码的氨基酸不发生改变，对蛋白质结构和功能异常不发生影响，这是由于遗传密码具有兼并性。这一突变一般发生在遗传密码的第三个碱基。如密码子GCA编码苯丙氨酸，若突变面GCG或GCC仍然是苯丙氨酸的编码。错义突变(missense mutation)：碱基替换后所编码的氨基酸发生改变，改变了蛋白质的一级结构，对蛋白质结构和功能异常发生影响。这一突变一般发生在遗传密码的第一、二个碱基。如DNA序列中TCA中的TG，使mRNA中编码丝氨酸的密码UCAGCA，译为苯丙氨酸。无义突变(nonsen