酮洛芬的工艺合成.docx

1、酮洛芬的工艺合成酮洛芬的工艺合成1 产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式名称：酮洛芬英文名： ketoprofe化学名： 3-苯甲酰基-a- 甲基苯乙酸分子式： C16H15O3O CH31.2物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇中极易溶，在 乙醇 、丙酮或乙醚中 易溶，在水中几乎不溶。 熔点约 9396。为 芳基烷酸类化合物。1.3用途常用的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎，解热，镇痛作用。1.4前景分析酮洛芬为一种强效非甾体抗炎药， 是近年来应用于临床的高效解热， 镇痛药物。 对风湿，类风湿性关节炎，脊髓炎，痛风等疾病有良好的效果。 随着国内经济的快 速发展，酮洛芬药物生产技术不断

2、提升，酮洛芬行业发展迅速。与此有关的药物如： 酮洛芬贴剂，酮洛芬缓释胶囊，酮洛芬分散片等药物得到广泛的生产应用。国内企 业为了获得更大的利润收益， 在生产规模和产品质量上不断提高 ，与之相关的核 心生产技术应用与研发成为业内企业关注的焦点。技术工艺的优劣直接决定企业的 市场竞争力 ，相应的酮洛芬合成的工艺流程不断地得到进一步的改进和提高。2 合成方法2.1 第一种合成方法(1)合成原理以苯甲酸为起始原料， 经溴化、 Friedel-crafts 反应、Grignard 反应制得 3 乙 酰基二苯酮，再经 Darzens 反应制得酮基布洛芬。(2)合成所需要的原料苯甲酸,铁粉, 溴,五氯化磷,无

3、水三氯化铝， 镁粉，醇钠的乙醇溶液，氯乙酸乙 酯乙腈，无水四氢呋喃(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。第一步： 3-溴苯甲酸的制备在干燥的四颈瓶中，加入 73.2 g(0.6 mol) 化合物苯甲酸、 4g 还原铁粉，于 100 150搅拌 0.5h ，滴加 18 mL(0.35 mol) 溴，加毕搅拌 1 h，追加 4g铁粉和 18 mL溴，于 150搅拌 2h 后，再于 260搅拌 3h，将产物溶于稀碱中，过滤后， 用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体第二步： 3- 溴二苯甲酮的制备在干燥的三颈瓶中 ,依次加入化合物 3- 溴苯甲酸 55g(0.275mol) 、

4、五氯化磷 59.8(0.333mol) 及无水苯 187.5mL,于 80搅拌回流 2 h，用冰盐浴冷却至 5以下， 缓慢加入无水三氯化铝 71.9g(0.95mol) ，温度控制在 10以下，约 1h加完，在 45 60搅拌回流 5 h ，冷至室温后，将反应液倾入冰( 500g)和浓盐酸( 200mL)的混 合液中，分出有机层，水层用苯提取( 100mL2). 合并有机层，依次用饱和碳酸氢 钠溶液 200mL和水( 200mL2)洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡 黄色固体 70g。第三步： 3- 乙酰基二苯酮的制备滴加在干燥的四颈瓶中，依次加入镁粉 1g，无水四氢呋喃 25mL和

5、少许碘粒 . 加 热搅拌至 60100时，11g(0.04 mol)化合物 3- 溴二苯甲酮和无水四氢呋喃 35mL 的混合液，加毕，搅拌 2.5h ，冷至室温，滴加乙腈 55mL(0.086mol )和无水四氢呋 喃 15mL的混合液，加毕搅拌 4h，回流 3h，减压回收溶剂，加 20%盐酸 100mL，回流 3h，放置过夜，加入三氯甲烷 100 mL，搅拌，静置，分出有机层，依次用饱和碳酸 氢钠溶液( 100mL2)和饱和氯化钠溶液( 100mL2)洗至中性，无水硫酸镁干燥， 回收溶剂后，得黄色液体 10g。第四步：酮洛芬的制备在三颈瓶中将 11.2g(0.05mol )化合物 3-乙酰基

6、二苯酮和 8g(0.05mol) 氯乙酸 乙酯溶于 50mL乙醇中，边搅拌边滴加醇钠的乙醇溶液 30 mL，回流 2h，加入 30%氢 氧化钠溶液 40mL，搅拌 2h，用盐酸调至 pH5，回流 1h，加重铬酸钾和硫酸的水溶液 (14)，滴至变绿为止 .用苯-石油醚( VV=310)萃取上述液，分出有机层，减压回收溶剂，得黄棕色油状物，放置固化，用苯 - 石油醚重结晶，得白色晶体 7g。(4)工艺流程图(2)合成所需要的原料：腈乙基二苯甲酮、乙二醇、氢氧化钾、盐酸、丙酮(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。第一步：酮洛芬粗品的合成在三口烧瓶中投入腈乙基二苯甲酮 5g 和乙二醇 5mL

7、，加热搅拌使之完全溶解。 在烧杯中加入 3g氢氧化钾， 加入 5mL纯化水，搅拌至溶解完全。待腈乙基二苯甲酮溶 液升温至 150，将配好的氢氧化钾溶液倒入反应器中控制温度 150反应45min，原 料全部转化为 K 盐，待反应液冷却，加入 60mL纯化水稀释，继续搅拌，待用。用试 剂盐酸将制得的 K 盐水溶液 ;pH 调至89，加入0.5g 活性炭，搅拌加热 30min，趁热 过滤；配置 0.5 mol/L 的盐酸水溶液 150mL，将滤液缓慢滴加到稀盐酸溶液中，并搅 拌，先慢后快直至滴加结束。将析出的固体过滤，滤饼放入烘箱干燥，得粗产物 5.3 g。第二步：产品纯化将所得的粗产品溶于 10m

8、L丙酮，搅拌直至全部溶解，加入 0.5g 活性炭，加热脱 色30min，趁热过滤。(4)工艺流程图(5)氢氧化钾 溶液酸(6)产率计算，成本核算：收率达 99.1%。2.3 第三种合成方法(1)合成原理以 3- 氰甲基苯甲酸为起始原料 , 经过 Friedel - C rafts 、单甲基化、水解 3步得酮洛芬。(2)合成所需要的原料对硝基苯乙酮，碳酸二甲酯，三乙基氯化铵，亚硫酰氯，苯，氯化铝，碳酸钾 等。(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等第一步： 5-( 2- 甲基-1,3- 二噁烷-2- 基) -7- 苯基苯并 c 异噁唑(3) 的制备对硝基苯乙酮 (100g,0.6mol)

9、苯( 500ml ) 、乙二醇 (120ml ，2.2mol) 、对甲苯 磺酸(1.5g ，7.9mmol)回流带水 15h，加入苯(100ml) ，静置30min，下层( 醇层) 趁 热用苯 ( 20ml) 提取，合并苯层，减压回收苯后降至 35，加入含氢氧化钠 (124g) 的95乙醇(500ml) ，搅拌， 30min 内于45滴加苯乙腈 (74ml ，0.6mol) ，滴毕，于 5760反应7h，室温静置过夜。搅拌下加水 ( 350ml ) 后继续搅拌 30min，过滤， 滤饼用水洗至中性， 80干燥后得到浅黄色固体 (3) 。第二步： 2- 氨基 -5- 乙酰基二苯甲酮 (4) 的制

10、备3(50g，0.2mol) 、95乙醇(400ml) 和36盐酸(8ml ，0.1mol) 升温至6070， 保温搅拌30min后降至40以下，加6080 目铁粉(47g，0.9mol) ，缓慢升温回流反 应2h，降至70，用固体氢氧化钠 (约3.7g) 调至pH 7.2 7.5 ，趁热过滤，滤液减压 回收乙醇后降至室温析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗后于 80烘干，得黄色固 体4 (39.1)g 。第三步： 3- 乙酰基二苯甲酮 (5) 的制备4(26.0g ，0.1mol) 溶于乙醇(60ml) 和浓硫酸(14ml) ，15搅拌下慢慢加入亚 硝酸钠(8.5g ，0.1mol) 的水溶液(

11、100ml) ，装上冷凝器后缓慢升温，有大量氨气逸 出，改水浴为油浴、回流装置为分馏装置，小心蒸除乙醇及乙醛，汽温达 80时停止。降温后用苯 (50ml) 提取，用少量水和 5氢氧化钠溶液洗后再用水洗至中性。无 水氯化钙干燥后常压蒸除溶剂， 减压收集 152 156/30Pa 馏份，得浅黄色液体 5g。第四步：酮洛芬的合成 (6) 的制备在装有冷凝管、机械搅拌器的 500mL三颈烧瓶中 , 加入3-苯甲酰基-a- 甲基苯乙 腈50g(0.212mol) 、冰醋酸50mL，49%硫酸溶液 100mL(浓硫酸: 水= 1:1) , 搅拌升温 并保持在125-130 度之间回流 4.5h后,逐渐降至

12、40度加入水150mL,冷却至室温后加甲苯50mL,搅拌后,静置分层,分出有机相,水相用甲苯萃取 50mL 2,合并有机相。有 机相水洗至中性 , 用10%K OH 溶液调至 pH 值 10以上, 静置分层 , 回收甲苯 , 水相 用活性炭脱色后过滤 , 滤液先用36% 乙酸调至中性 ,再用10%盐酸调至pH值 2, 析出 白色固体,干燥得粗品 50.5g定纯度为98.5% , 用苯，石油醚重结晶，过滤，干燥得 白色固体 (6), 称重 48.9g 。(4)工艺流程图3优缺点评价第一种合成方法：反应过程简单，易操作 ，产率高，但反应时间较长。 第二种合成方法：本工艺以腈乙基二苯甲酮为原料，经碱

13、性条件下水解得酮洛 芬反应时间从 10h 缩短为 1h，副反应少，原料转化率高，产品收率达温度过低反应 速率偏低，反应时间过长， 能耗较大，温度过高，有明显的自身缩合副产物生成 (高 于 150就有明显的副产物生成) 溶剂对该反应有着重要的影响乙二醇溶解性及反应 性较好，且乙二醇与水互溶，后处理非常简便，本方法可以供工业化生产。第三种合成方法：新甲基化试剂碳酸二甲酯为代替传统的 CH3I ,CH3Br , ( CH3 ) 2SO4等甲基化试剂 , 副产物少 , 有利于产物的分离纯化 ; 同时避免了 CH3I, CH3Br, (CH3)2SO4的剧毒性, 反应条件温和 , 改善了工作环境 ; 以

14、3-氰甲基苯甲酸为起始 原料, 经Friede l-C rafts 反应、 a-单甲基化 , 水解3步反应制得酮洛芬 , 合成路线 短、收率高、操作简单等优点 , 适合大生产。总体来说第三种合成方法较好。 4酮洛芬的红外表征图谱在酮洛芬红外光谱中在 1600-1700/cm 有二重峰为酮洛芬的 N-H 伸缩振动区5 参考文献1陈芬儿，张文文 .酮洛芬的合成 J. 中国医药工业杂志， 1991，22(8):334-335.2陈芬儿，张文文 ,董恩莲 .酮洛芬的合成改进方法 J.中国医药工业杂志， 1992,23(7):290-292.3余红霞，郭峰，陈芬儿 . .酮洛芬的合成改进方法 J.中国医药工业杂志， 1992,13(2):97-98.4吕布，汪永忠，李颖 . 酮洛芬的合成改进方法 J.中国药物化学杂志， 2000,10(2):127-128.5胡钊侠 .酮洛芬的合成新工艺： CN ，1143624P.1997-02-26.6万江陵，冯秀梅，陈芬儿 .羟基缩合法合成酮洛芬 J.华西药学杂志， 1996,11(4):221-222.