万古霉素个体化给药临床药师指引.docx

1、万古霉素个体化给药临床药师指引万古霉素个体化给药临床药师指引作者： 日期： 万古霉素个体化给药临床药师指引近期,今日药学杂志发表万古霉素个体化给药临床药师指引一文，现整理如下，供大家参考学习。卫生部全国细菌耐药监测网（ohnarn)数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicilln-resntStahylococu auus，MRSA）分离率逐年上升,已成为医院感染重要的革兰阳性细菌。万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物,是具有三重杀菌机制的杀菌剂,通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA 的合成而杀灭细菌,是治疗RSA 感染的首选药物之一。但由于万古霉素的耳、

2、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明,部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。因此,为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用,根据患者的病理生理情况调整给药方案，有必要时应进行万古霉素血药浓度监测。随着研究对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的深化，如何科学、合理、个体化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。我国各省市间万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验，严重影响万古霉素疗效的发挥和不良反应的预防。本指引基于国内外指南

3、、专家共识以及临床研究证据，制定出万古霉素的血药浓度监测以及剂量调整方案,为万古霉素的个体化给药提供参考意见。万古霉素药动学特征1、吸收腹腔给药生物利用度为:8%60%。滴眼给药：可在前房达到有效治疗浓度。口服:口服基本不吸收，生物利用度低于 %。2、分布蛋白结合率:8%（终末期肾病）至55%（正常肾功能)，低蛋白血症患者（烧伤、终末期肾病等患者）为 19%29%。肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表。3. 代谢无明显代谢。4. 排泄(）肾脏清除率成人:0.04L/k/h;早产新生儿：031.7 L/min。（）肾脏排泄率静脉途径:40100,约80% 万古霉素给药后 24 h经尿排泄；口服途

4、径:低于0.%。(3）血浆清除半衰期正常成人血浆清除半衰期为4, 5 岁以上老年人可延长至12. h,见表 2。给药剂量1. 口服给药途径成人：推荐剂量为每天0.5 g，分 34次服用。常规推荐 25 g/ 次,每日 4次,疗程为71d,若为重症患者或伴肠梗阻时，则建议使用较高的剂量。儿童:每天 40 m /g，分 次服用,疗程为 710 ，每天最大剂量不超过 2 g。2 静脉给药途径成人:00 m q h 或者 1 gq12 (正常肾功能),肾功能受损患者则根据其肾功能进行剂量调整。儿童:常规给药剂量为 g kg q6 h。轻中度感染：40mg/kg/,分 3 次给药。严重感染:40 g/k

5、/d,分4 次给药。脑膜炎：60 mg/g,每 6 h给药 1次,最大剂量为2。新生儿:患儿年龄小于 1周,首剂15 mg /g,5g/k 2 h(2 kg)。患儿年龄 1 周1月,首剂 1 mg /kg,5 g/ q h（12kg)；1015mg /kq2 h（122 k)；1 m /kg 68 (2kg)。静脉配置与相容性1. 静脉配置先加 120 mL 灭菌注射用水溶解，然后加入相应体积的溶媒，稀释至浓度不高于 5 mg /L 的输液供静脉滴注。. 输注输注浓度应不高于 5 g /mL,最大输注速度不超过 0mg /min，滴注时间不低于1 h,输注时间见表。注: *如患者不能耐受，可适

6、当延长输注时间. 溶媒相容性万古霉素可以与以下溶媒配伍稳定:0.9% 氯化钠注射液、% 葡萄糖注射液、10% 葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5 葡萄糖氯化钠注射液。万古霉素与以下溶媒配伍时易产生变化，应谨慎使用:腹膜透析液(ianeal D4（actaeufereith dextrose 1.6）、Physioal 0(ctateandbiarboatebuffere ithdextros 16%)、NurinealP4（latae berd with min s)、Extrnea（ctatebufred coiing icodtrin)、枸橼酸钠。万古霉素血药浓度监测人群2 世纪年代万古霉素纯

7、度较低,上市初期临床需要进行治疗药物监测(TheapeicDrug Moitorin，TDM)。但随着万古霉素的纯度提高,现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系基本明确,肾功能正常的患者不需要常规进行 TDM，但对于某些特殊人群，有必要时应进行 TDM。美国感染病学会(InfectiusDisases Sciey oAmeric， DSA)和美国卫生系统药师协会(Ameican Socety eathSytemPharmast,AHP）推荐常规作DM适应证患者为：a.应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者;b 肾功能不稳定(如明显恶化或明显改善) 的患者;c联合使用其它耳、肾毒性药物的患者;另

8、万古霉素 FDA批准说明书上亦建议;d. 儿童；e. 新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测。万古霉素临床应用中国专家共识亦建议; 老人。万古霉素剂量调整原则.药学监护步骤（1)计算给药体重给药体重的计算主要存在两种方法,临床可依据实际情况选择合适的方法确定给药体重。方法一:P 推荐,无论患者是否肥胖患者，给药体重均为实际体重。方法二:JulieV. B Leo 等研究结果表明,当患者不为肥胖患者,给药体重为实际体重;当患者为肥胖患者,给药体重应为调整体重。理想体重：男性 0 k+2.3kg（实际身高厘米数 /25460)女性 = +2.3 g（实际身高厘米数/.540）此处理想体重计算公式与常规

9、使用的理想体重计算公式：身高(cm）105,有所不同。调整体重 = .4（实际体重理想体重)+ 理想体重（2)计算肌酐清除率血清肌酐清除率 =(1-年龄)实际体重 (血清肌酐）当为女性,上述公式需要乘以05；当血清肌酐单位为 mol /L 时，K取 0818;当血清肌酐单位为 m / 时，K取 72;如果患者的血清肌酐值低于 0.9 m /L,则默认血清肌酐为.9mg /L代入公式进行计算。（3）密切监测尿素氮、血清肌酐、出入量(4)制定合适的起始给药方案(5)制定血药浓度监测方案（6）根据血药浓度监测结果进行剂量调整2. 万古霉素血药浓度监测（1）峰浓度的监测常规不监测峰浓度，因为万古霉素作

10、为时间依赖型抗菌药物，监测峰浓度对疗效的监测意义不大;并且万古霉素的组织再次分布速度缓慢,导致峰浓度难以监测。除非有以下特殊情况:动力学的改变、脑膜炎,治疗后无临床应答患者等。(2）谷浓度的监测a.起始谷浓度的监测为确保万古霉素达到稳态血药浓度，其谷浓度应在第 4 剂给药前的 30min 进行监测。对于重症患者，如需要在达稳态血药浓度前进行评估,则可在开始治疗后的 8 小时内进行检测以及评估,详见表。.后续谷浓度的监测调整剂量后需要再次检测谷浓度，直至患者在新的剂量方案中达到稳态血药浓度(至少在第 剂时进行测定)。一旦患者达到目标谷浓度时，除非患者临床指标发生急剧变化（如:肾功能的急剧改变等)

11、，至少 周测定 1 次谷浓度。c. 漏掉的谷浓度在下一剂给药前 30m 重新检测。d. 不合适采集的谷浓度采集时间不合适的谷浓度：重新检测或应用 Bayesian 动力学公式(Baesian 动力学校正可应用 CKP 程序或Kieca 软件进行）进行校正。（)万古霉素标本采集注意事项a. 取血时间谷浓度:第 剂给药前 3min；峰浓度:静脉滴注结束后0.5 h。b. 取血量每次每人抽血3 L。(静脉滴注给药时，不能从留置针采血,应从对侧静脉采血。）c. 样品采集血样置于干燥试管或抗凝试管中。3.万古霉素血药浓度监测原则（1)成人患者成人患者应用万古霉素治疗时,建议起始剂量为 mg/kg/次,谷

12、浓度常规推荐 1015 g /mL，若患者为重症感染等，可将谷浓度适当提升至 1520 /mL。当谷浓度大于 20g /时,患者容易发生不良反应。如果患者应用更高的起始剂量，则需要反复多次测定谷浓度，以确保达稳态所需要的合适剂量,成人患者万古霉素推荐给药间隔详见表 5。(2）间歇血透的患者万古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而应用高通量血液透析,万古霉素会被显著清除。万古霉素间歇血透患者起始给药剂量推荐为 mg /k（最大剂量为 25 g),应用高通量血液透析后应予以剂量补充,具体如下:75 kg，透析后予以 50 mg 补充。 75 g，透析后予以 750 g 补充。万古霉素间歇血透患者

13、,其万古霉素浓度需要在血透后进行检测，以确定有多少万古霉素被血透清除。当每次透析后万古霉素的补充剂量为一恒定值时,谷浓度只需要 1 周测 次。(3)连续肾脏替代疗法患者万古霉素能够被连续肾脏替代疗法（otinous Renal Replacmenteapy,CRT）显著清除,C 患者应用万古霉素,起始剂量推荐 20g /g,RT 患者应用万古霉素的剂量的大小根据患者的残存肾功能、透析液的速度,透析的频率等。具体调整原则详见图 。图 为 CRRT 患者万古霉素应用指引（4)腹膜透析患者万古霉素经腹膜透析的清除率的大小主要依据:患者残余肾功能，腹膜的渗透率以及透析时间。对于腹膜透析，含有抗菌药物的

14、透析液至少需要维持 h 方能保证彻底吸收，腹膜透析患者万古霉素应用指引见表 6。(5）儿童患者儿童应用万古霉素治疗时，常规推荐起始剂量为 40 mg/k,常规推荐峰浓度为 54 g mL,谷浓度为11g /mL;若患者为重症感染等，可应用较高的起始剂量：60 mg/g/d,目标峰浓度推荐为 35g /mL，目标谷浓度推荐为 10 1 ;当峰浓度大于 80 g mL 或谷浓度大于 20 /L 时,患儿更容易发生不良反应。谷浓度在20 g/m 可用于严重感染的儿童患者，但需要避免与其它有肾毒性的药物联用以及需要密切监测患儿的肾功能；谷浓度 5 g /m 发生肾损害是谷浓度15g/L 的3倍,并且

15、IU 停留时间、速尿的联用等均增加肾损害的发生机率。儿童患者万古霉素推荐给药间隔见表 7。（6）新生儿患者新生儿患儿应用万古霉素治疗时,常规推荐起始剂量为 10 mg/kg/次，常规推荐峰浓度为254g /mL，谷浓度为 51g /mL；若患者为重症感染等，可应用较高的起始剂量：15 mg/kgd，目标峰浓度推荐为340 g /mL,目标谷浓度推荐为 10 g mL；当峰浓度大于 80g /mL 或谷浓度大于 10 g /时,患儿更容易发生不良反应。可根据患者的临床状态与培养结果,使用较高的谷浓度(1015 /mL）。新生儿万古霉素给药间隔见表 8。注：PMA(Ptmensrual ae)=

16、胎龄 + 出生后天数(7）鞘内注射患者患者若为脑室炎 脑膜炎,可予以鞘内注射万古霉素,其初始推荐剂量如下,新生儿:5 /;儿童: 1 mg d;成人：0 g /。鞘内注射万古霉素,需在第 1 剂后的 24h 后测定初始脑脊液（CerbroSpin Flid,SF）浓度,然后每 24 h 监测 CS 浓度,剂量调整需根据 CSF万古霉素浓度进行调整， 24 h CSF 谷浓度(1020 g /mL）可作为参考值。但针对具体的病种，临床可根据治疗的应答情况以及相关经验进行目标谷浓度的调整。4. 万古霉素剂量调整原则标准给药间隔为：q8 h、q2 h、24 h、q36 、h。例如：患者的给药频次为

17、q12 ，增加 1个给药间隔则变为 q24，反之,减少 1个给药间隔则为 8 。（)谷浓度设定在 101 /L剂量调整原则，详见表 9。（2）谷浓度设定在 150g /mL 剂量调整原则，详见表10。(3）血透患者血透患者常规无须进行浓度监测,除非应用常规剂量后临床症状无明显改善，其剂量调整原则详见表1。(4）膜腹透析患者持续非卧床性腹膜透析（ContinuouAbulatoyPeitona ilys,CAPD）与持续循环式腹膜透析(oiuous Cclic Peitneal Dialsi,C)患者应在腹透第 5天时进行浓度监测，其剂量调整原则见表 1。抗菌药物的最后防线8 大王牌药物药师时间

18、在重症感染的治疗中，最让人头痛的就是与各种多重耐药菌的作战，幸好我们目前还有不少王牌药，但越是王牌的药物，使用时更应清楚了解其特性和用法，不宜轻易出手，否则道高一尺魔高一丈，抗感染药物的开发速度赶不上细菌的变异速度，终有一天无药可用。为了避免这一恶果，还请各位一线的医务工作者务必合理用药。亚胺培南西司他丁钠碳青霉烯类,多重耐药 G-菌重症感染的一线用药。1. 抗菌活性对各种 G+球菌、G-杆菌(包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属)和多数厌氧菌具强大抗菌活性,对多数-内酰胺酶高度稳定,但对 MRA 和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。. 临床应用多重耐药需氧G-杆菌所致严重感染；脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌

19、混合感染的重症患者；病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。3. 注意事项可引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染。4. 用法用量轻度感染，亚胺培南的用量为每 6h20 mg，中度感染为每 h 500 mg，严重感染为 g，8 h。需要注意的是，亚胺培南西司他丁钠属于时间依赖性抗菌药物，其血药浓度超过最低抑菌浓度 MIC 的时间越长越好。所以，对重症患者，持续滴注，可增加其浓度高于MIC 的时间。万古霉素糖肽类,多重耐药+菌重症感染的一线用药。1. 抗菌活性对几乎所有的 G+菌具有活性，包括甲氧西林耐药的葡萄球菌属，但对乳杆菌、明串珠菌、

20、片球菌、诺卡菌等 G菌和 G菌天然耐受。对凝固酶阴性葡萄球菌和厌氧菌的作用比替考拉宁强。2. 临床应用耐药 G菌所致的严重感染,包括 RSA 或MRCNS、氨苄西林耐药肠球菌属及青霉素耐药肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重G+菌感染、粒细胞缺乏症并高度怀疑 菌感染的患者;口服万古霉素可用于重症或经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌肠炎患者。3. 注意事项（1）耳毒性(不可逆）、肾毒性（可逆）较大,静滴速度过快可引起红人综合征。(2）值得提醒的是万古霉素还可引起药物热，应当与感染控制不好的发热相区别,停药后可恢复正常。4. 用法用量（1)成人：每天 2 g,可 00 mq h或 g q1

21、2 h；老年人：50 m q12 h 或1 qd；儿童、婴儿：每天40 mg/g,分 2- 次静滴;新生儿:每次给药量 105m/k，12 h(出生一周内)-8 （出生一周至一月)；（)不可肌注，静滴过快有皮肤反应,浓度过高可致血栓性静脉炎，配制后液体的终浓度要求为 /L，至少静滴 1 h。替考拉宁糖肽类，多重耐药 G+菌重症感染的二线用药。1. 抗菌活性与万古霉素相仿,组织穿透率改善，而肾毒性显著降低。. 临床应用与万古霉素相仿，用于耐药 G+菌所致的严重感染，在矫形手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时，也可作预防术后感染应用;但不进入脑脊液,不用于中枢神经系统感染。3. 注意事项(1)替考拉

22、宁具有血浆蛋白结合率较高，游离浓度低的特点, 需要给予负荷剂量；起始负荷剂量（mgkgq1 h 次)能使多数患者达到治疗相关谷浓度 （ 10gL),较高的负荷剂量(12m/kg q1 3 次）可以缩短达到平稳谷浓度的时间,避免延误治疗。对于某些患者，如新生儿和儿童 G+菌感染， 脓毒血症，骨和关节感染,感染性心内膜炎等，高负荷剂量则是必须的。（2）与万古霉素可能有交叉过敏反应，故对万古霉素过敏者慎用。但用万古霉素曾发生红人综合征者非本品禁忌证。（）可引起血小板减少,特别是那些投药高于常规用药量者建议治疗期间进行血液检查两次，并进行肝功能和肾功能的检测。（）不能被血透清除，肾功能不全患者应根据肾

23、功能受损的程度减少给药次数并定期检测肾功能。. 用法用量中-重度耐药 菌感染,起始负荷剂量方案是 6 mg/kgq12 3 次 iv，维持剂量方案为3-6mg/kg qd ，肾功能不全患者起始负荷剂量方案不变，维持剂量根据肾功能受损的程度按常规剂量,每隔一天或者每三天一次。某些临床情况,如严重烧伤感染或金葡菌心内膜炎病人,替考拉宁维持量可能需要达到 2m/。矫形手术预防感染方案为麻醉诱导期单剂量静脉注射6 mk。达托霉素环脂肽类，多重耐药 G+菌重症感染的二线用药。1 抗菌活性对葡萄球菌属（包括耐甲氧西林菌株）,肠球菌属（包括万古霉素耐药菌株）,链球菌属(包括青霉素敏感和耐药肺炎链球菌）等 G

24、菌具有良好抗菌活性。对 G-菌无抗菌活性。2. 临床应用主要应用于甲氧西林耐药葡萄球菌属、肠球菌属等多重耐药 +菌引起的严重感染。. 注意事项(1)本品可被肺泡表面活性物质灭活,故不用于治疗肺炎,还可能导致嗜酸粒细胞肺炎。(2)属妊娠期用药 类，用药期间应暂停哺乳，18 岁以下儿童应用本品的安全性尚未建立。(3）用药期间应考虑暂停使用 HMG-CA 还原酶抑制剂等可能导致横纹肌溶解症的药物,应对患者的肌肉痛或肌无力、磷酸肌酸激酶(CP）水平等进行监测。4.用法用量肌酐清除率 3L/min:6 mgkgq24 h;肌酐清除率3 L/in,包括血液透析或CAD的患者:6 mg/gq4 h。利奈唑胺

25、噁唑烷酮类，多重耐药 +菌重症感染的二线用药。1. 抗菌活性对金黄色葡萄球菌(包括RSA)、凝固酶阴性葡萄球菌（包括 MCS）、肠球菌属(包括耐万古的菌株)、肺炎链球菌(包括青霉素耐药株)在内的+球菌均具有良好抗菌作用。对支原体属、衣原体属、结核分枝杆菌等亦有一定抑制作用。肠杆菌科细菌、假单胞菌属和不动杆菌属等非发酵菌对该药耐药。2 临床应用主要应用于甲氧西林耐药葡萄球菌属、肠球菌属等多重耐药 G+菌感染。（)疗程不宜超过 28天，超过者发生周围神经和视神经病变及其他不良反应的可能性增加。(）具有单胺氧化酶抑制剂作用,使用期间应避免食用含有大量酪氨酸的腌渍、泡制、烟熏、发酵食品。（3）利奈唑胺

26、有引起血压升高的潜在作用,与 5-羟色胺类药物（5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺受体拮抗剂（阿米替林)、哌替啶、丁螺环酮）有潜在相互作用，应密切观察。（4）可抑制骨髓、视神经等，每周进行血小板和全血细胞计数的检查,必要时监测视觉功能。（)属妊娠期用药 C 类,用药前应充分权衡利弊后决定是否用药。.用法用量 12岁:复杂性感染 0 q12 ,非复杂性 00 mg q12 h;12 岁：复杂性感染 10 m/kgq8h,非复杂性 1m/kg q2-8 h；静脉注射剂应在30 至 10 分钟内静脉输注完毕。替加环素甘氨酰环素类,多重耐药 -菌和 G+菌重症感染的二线用药。1. 抗菌

27、活性对葡萄球菌属（甲氧西林敏感及耐药株)、糖肽类中介金葡菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、屎肠球菌和链球菌属等菌具高度抗菌活性。对万古天然耐受的乳酸杆菌、明串珠菌属等其它 G+菌也敏感。对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌具有良好抗菌活性，但铜绿假单胞菌和变形杆菌属对其耐药。对于拟杆菌属等厌氧菌有较好作用。对支原体属、快速生长分枝杆菌亦具良好抗菌活性。2. 临床应用适用于 18岁以上患者由敏感菌所致各类复杂性或严重感染的治疗。有临床研究未能证实其在糖尿病足感染和医院获得性或呼吸机相关性肺炎的有效性,故暂不推荐用于相关治疗。3. 注意事项()使用替加环素后怀疑引发胰腺炎

28、者应停药。(2）妊娠期用药 D 类,孕妇患者避免应用。（3）在牙齿发育阶段,替加环素的使用可能导致永久性牙齿变色。 用法用量(1）静脉滴注:首剂 10 mg,维持 50g q12 h，每次约静滴 3060m,疗程为 514天, 治疗社区获得性细菌性肺炎的推荐疗程为 714 天。（2)重度肝功能损害患者(Cil Puh分级 C 级)应调整为首剂 100 g,维持25 mg q12 ，并密切监测肝功能。（)肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整。氨曲南单环-内酰胺类,多重耐药G-菌重症感染的二线用药。1 抗菌活性对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等需氧革兰阴性菌具有良好抗菌活性,对需氧革兰阳性菌和厌氧菌无抗菌活性。2.临床应用肾毒性低、免疫原性弱，与青霉素类、头孢菌素类交叉过敏少,适用于敏感需氧 -菌所致感染,可用于替代氨基糖苷类药物与其他抗菌药物联合治疗肾功能损害患者的需氧 G-菌感染;并可在密切观察情况下用于对青霉素类、头孢菌素类过敏的患者。.注意事项（1)与青霉素之间无交叉过敏反应,但对青霉素、头孢菌素过敏及过敏体质者仍需慎用。（）肝毒性低，但对肝功能已受损的病人应观察其动态变化，与头孢西丁,在体外与体内起拮抗作用。4. 用法用量0.-2 g，12-6 h