维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案完整版.docx

1、维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案完整版维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案（2019完整版）摘要维生素D及其类似物的不足/缺乏在我国晋通人群和慢性肾脏病（CKD ） 患者中广泛存在，维生素D及其类似物亦广泛应用于CKD患者治疗。尽 管多个国内外临床实践指南或专家共识对维生素D及其类似物合理应用 做出了规范，但多为针对某一疾病或并发症，缺乏针对CKD患者维生素 D及其类似物的整体指导建议。并且Z基于循证医学证据的临床实践指南 中，对维生素D及其类似物的药理作用阐述不足，对如何依据CKD患者 不同病理生理状态合理选择维生素D及其类似物进行个体化治疗的指导 不

2、足。因此，本方案针对CKD诊疗实践中的常见问题，系统介绍了维生 素D及其类似物的来源、代谢与分类、药理机制、适应范围、临床检测与 管理目标、不同病理生理状态下临床用药选择和治疗方案以及不良反应与 注意事项。旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，合理应用维生素D及 其类似物,提高临床诊疗水平。并且,随着更多国内外相关研究证据的呈 现，本方案将在未来重新修订。慢性肾脏病（ChroniC kidney disease , CKD ）的防治是全球性公共卫生 问题。2010年我国CKD患病率10.8% ,约1.2亿患者。我国人群中 维生素D缺乏症昔遍存在Z中国营养与健康调查数据显示,维生素D缺 乏(25轻

3、维生素D50nmolL )患病率，儿童青少年男性50.0% Z女性 56.5%2 ; 60岁以上人群男性34.1% ,女性44.0%3o维生素D不足或 缺乏与CKD高发病率相关。大多数CKD患者合并维生素D不足(25轻 维生素D75 nmol/L ( 30 gL )为维生素 D 充足; (2 )血清 25( OH)D 5075 nmol/L ( 2030 gL )为维生素 D 不足;(3)血清 25 ( OH) D50 n mol/L ( 20 gL )为维生素 D 缺乏；(4 ) 血清25 ( OH) D75 nmolLoCKD 3期患者，每612个月检测1次血钙、血磷Sl PTHOCKD

4、4期患者Z每36个月检测1次血钙和血磷，每612个月检测1次 PTHoCKD 5期患者，每1 3个月检测1次血钙和血磷Z每36个月检测1次 PTHO接受维生素D及其类似物治疗时，至少每月检测1次血钙和血磷,每3 个月检测1次PTH ,直至目标值达标或水平稳定。建议每612个月检测碱性磷酸酶，每年检测1次骨密度。按照CKD分期，维持上述指标在治疗理想目标范围。监测指标1.血清 25 ( OH ) D :维生素D的代谢产物已证实超过40种，但绝大多数的代谢产物在循环中 的半衰期很短。25 (OH)D的半衰期为21 30 d ,是反映体内日光膳 食来源维生素D储备的较好指标。1 , 25 ( OH

5、) 2D需要25 ( OH)D作 为底物，肾脏产生速度受循环中血钙和PTH浓度影响，并且半衰期短 (415h),1 ,25( OH )2D不是反映体内维生素D状况的较好指标16o 25( OH )D测量时需要考虑血清VDBP及与维生素D结合的白蛋白浓度。2. PTH :25 ( OH)D缺乏引起血钙稳定状态改变时，PTH检测可反映25 ( OH) D缺乏；但PTH变化除受25 ( OH)D影响外，还有诸多其他因素；同 时多因素可导致甲状旁腺功能亢进症45。并且，PTH在慢性肾脏病骨矿 物质代谢异常(CKD-MBD )的发生进展中具有重要作用，与患者心血管 合并症和病死率密切相关。3.血钙：高钙

6、血症是维生素D的主要不良反应，血钙是CKD-MBD的重要生物学 标志。血清白蛋白40 g/L时,建议应用校正钙浓度：校正总血钙(mg/dl ) 二总血钙测量值(mg/dl ) +0.8 4.0-血白蛋白浓度(g/dl )。4.血磷：维生素D升高血磷，高磷血症是CKD-MBD的重要生物学标志及CKD患 者的重要死亡危险因素。5.碱性磷酸酶:反映骨代谢的重要标志，可作为鉴别高转运性骨病与低转运性骨病的生物学标志。6.骨密度：诊断骨软化和预测骨折风险的重要标志。7 .其他：有条件单位建议检测骨特异性碱性磷酸酶(BALP I型胶原交联C末端 肽(ICTX N端骨钙素(NMlD )及纤维生长因子23 (

7、 FGF23 )等骨代 谢标志，更准确评估骨代谢状态。二监测频率1.血清 25 ( OH ) D :鉴于我国人群普遍存在维生素D不足或缺乏,且CKD患者维生素D不足 或缺乏更为广泛，建议CKD患者常规检测血清25 (OH) DO当有临床证 据怀疑维生素D缺乏症时，应行血清25 (OH)D检测,而不必先行其他 替代检测；鉴于25 ( OH)D的半衰期，以及维生素D治疗后25 ( OH) D达到稳定水平的时间建议维生素D持续治疗36个月后检测25( OH ) D16o2.血钙、血磷和PTH :参考改善全球肾脏病预后组织(KDIGO )诊断、评估和治疗CKD骨矿物 质代谢异常临床实践指南46,47,

8、以及日本慢性肾脏病骨矿物质代谢异常 临床诊疗指南48,结合我国临床实际情况建议：(1)CKD 3期患者，每612个月检测1次血钙、血磷Kl PTHO(2)CKD4期患者，每36个月检测1次血钙和血磷，每612个月检 测1次PTHO(3 ) CKD 5期患者，每1 3个月检测1次血钙和血磷，每36个月检测1次PTHO(4 )接受维生素D及其类似物治疗时，至少每月检测1次血钙和血磷， 每3个月检测1次PTH重至目标值达标或水平稳定后参照上述检测频率。(5) CKD 35期患者，CKD-MBD的生化异常发生率和严重程度有很大 的个体差异；根据生化指标异常程度与CKD进展速度决定血钙、血磷及 PTH的

9、监测频率是合理方案。3.碱性磷酸酶：建议每612个月检测碱性磷酸酶。4.骨密度：建议每年检测1次z治疗方案发生变化时，每6个月复查1次。三、治疗理想目标范围1.血清 25 ( OH ) D :建议维持血清25 (OH) D75 nmol/L2 .血钙、血磷和PTH :参照国际指南46,47z48 Z结合我国临床实际，建议治疗理想目标参考范 围Z见表103.碱性磷酸酶和骨密度：建议维持在正常或接近正常水平。维生素D临床用药方案、治疗SHPT的维生素D治疗方案(-)SHPT的发生机制SHPT是CKD透析患者十分常见的严重并发症，主要表现为PTH异常升 高/甲状旁腺增生，常伴有钙磷代谢紊乱、血管与心

10、瓣膜钙化和骨病等并发 症。SHPT是CKD-MBD重要构成要素，亦是CKD进展和死亡的独立危 险因素。弓I起SHPT的原因主要为1 z 25- ( OH ) 2D缺乏、低血钙、高 磷血症及高水平FGF23 ;甲状旁腺细胞VDR和CaSR在介导SHPT中发 挥了关键作用，目前认为主要涉及以下机制。1 . 1 z 25 ( OH ) 2D 缺乏：1 z 25 ( OH ) 2D是甲状旁腺功能的关键负调控因素，直接作用于甲状旁 腺细胞VDR或通过升高血钙水平作用于CaSR ,进而调控甲状旁腺细胞增 殖以及甲状旁腺素合成与分泌。肾脏是1 ,25 ( OH ) 2D合成的主要场所， 随着CKD进展，肾小

11、管间质正常结构和功能受损，其IQ坯化酶含量减少 或活性下降，使25 ( OH)D转化为活性1 , 25 ( OH ) 2D减少，血清1 , 25( OH )2D水平下降；甲状旁腺细胞VDR表达亦随之下降Zl ,25( OH ) 2D对PTH基因转录的直接抑制作用降低,PTH mRNA表达和蛋白水平 上升，甲状旁腺细胞合成PTH随之增加，继而导致PTH水平上升49,50。2.低钙血症：CKD患者25 (OH)D水平下降，其介导的肠道钙吸收和骨动员等生理作 用受到抑制，引起低钙血症。后者通过刺激甲状旁腺细胞膜表面CaSR激 活第二信使，促进PTH合成与分泌増加51,52。3.局磷血症：血磷可直接刺

12、激甲状旁腺PTH合成，还可通过抑制IC軽化酶活性减少1 , 25( OH )2D合成,引起低钙血症，间接促进PTH合成与分泌增加53,54o4 . FGF23 :CKD 3期患者血FGF23表达即出现显著升高，一方面抑制肾脏1集化酶 活性,使肾脏1 ,25 (OH) 2D合成减少;另一方面FGF23可刺激24疑 化酶，使 1 , 25 ( OH ) 2D 转化为 1 , 24,25 ( OH ) 3D ,促进 1 , 25 (OH ) 2D降解，从而使PTH合成增加，甲状旁腺细胞增生，发生SHPT55,56o 总之,活性维生素D缺乏是CKD患者SHPT关键的病理生理基础Z与异 常增高的PTH协同作用，加重钙、磷代谢紊乱,导致CKD骨骼病变和转 换异常，增加骨折、心血管及软组织钙化的风险，使CKD患者心血管及 全因住院率和死亡风险显著上升。（二）非透析患者的SHPT治疗方案非透析CKD患者轻中度PTH升高可能是有益的适应性反应，不宜过度 治疗,应及时评估并控制可纠正的因素。合并PTH进行性升高、并持续高于正常参考值上限或甲状旁腺增生进展 的非透析CKD患者，则应积极治疗。维生素D治疗应在控制血钙和血磷水平正常或接近