维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案完整版.docx

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维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案完整版

维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践

方案（2019完整版）

摘要

维生素D及其类似物的不足/缺乏在我国晋通人群和慢性肾脏病（CKD）患者中广泛存在，维生素D及其类似物亦广泛应用于CKD患者治疗。

尽管多个国内外临床实践指南或专家共识对维生素D及其类似物合理应用做出了规范，但多为针对某一疾病或并发症，缺乏针对CKD患者维生素D及其类似物的整体指导建议。

并且Z基于循证医学证据的临床实践指南中，对维生素D及其类似物的药理作用阐述不足，对如何依据CKD患者不同病理生理状态合理选择维生素D及其类似物进行个体化治疗的指导不足。

因此，本方案针对CKD诊疗实践中的常见问题，系统介绍了维生素D及其类似物的来源、代谢与分类、药理机制、适应范围、临床检测与管理目标、不同病理生理状态下临床用药选择和治疗方案以及不良反应与注意事项。

旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，合理应用维生素D及其类似物,提高临床诊疗水平。

并且,随着更多国内外相关研究证据的呈现，本方案将在未来重新修订。

慢性肾脏病（ChroniCkidneydisease,CKD）的防治是全球性公共卫生问题。

2010年我国CKD患病率10.8%,约1.2亿患者⑴。

我国人群中维生素D缺乏症昔遍存在Z中国营养与健康调查数据显示,维生素D缺乏（25轻维生素D<50nmol∕L）患病率，儿童青少年男性50.0%Z女性56.5%[2];60岁以上人群男性34.1%,女性44.0%[3]o维生素D不足或缺乏与CKD高发病率相关。

大多数CKD患者合并维生素D不足（25轻维生素D<75nmol/L）,几乎所有的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）患者存在维生素D不足[4]。

中国南方CKD合并维生素D不足患病率,1〜2期CKD患者92.3%[5],3~5期CKD患者96.7%[6];我国2型糖尿病患者中维生素D不足患病率，男性56.5%Z女性76.1%,是糖尿病肾病的独立危险因素[7]。

维生素D及其类似物包括普通维生素D[植物源性麦角钙化醇（维生素D2）和动物源性胆钙化醇（维生素D3）]和活化维生素D{25羟维生素D3[25

（OH）D3]sICC-羟维生素D2[1α-（OH）D2]、Ia-轻维生素D3[1α-（OH）D3]、1,25-二轻维生素D3[1,25（OH）2D3]及19-去甲-1,25■二轻维生素D2[19-nor-1,25（OH）2D2]、1,25-二轻22-奥沙维生素D3[1,25（OH）2OXAD3]等}。

维生素D经典的药理作用是作用于骨骼、肠道、肾脏和甲状旁腺等细胞维生素D受体（VDR）,调节钙平衡和骨代谢，并具有协调神经肌肉、调节免疫功能及细胞增殖和分化等多种生物学作用[4];临床上广泛用于低钙血症、维生素D依赖性佝偻病、骨质疏松、SHPT,以及防治自身免疫病、心血管疾病及肿瘤等慢性疾病，特别在CKD患者应用广泛[8z9,10z11,12z13]om生素D应用不当亦可带来诸多不良反应，包括维生素D中毒、高钙血症及其弓I起的眩晕、恶心、呕吐、便秘、肌无力、骨痛等，以及全身血管钙化、肾和关节等软组织钙沉积,并可导致血压升高、肾衰竭及小儿生长发育停止。

因此，维生素D的合理使用非常重要。

本方案针对CKD诊疗实践中常见问题，系统介绍了维生素D及其类似物的来源、代谢与分类、药理机制、适应范围、临床检测与管理目标、临床用药方案及不良反应与注意事项。

本方案由国内肾脏病和血液净化领域的专家共同合作完成。

专家们借鉴国内外相关指南和文献，并基于个人临床经验和观点，经过反复讨论达成共识。

需特别指出的是，在许多方面缺乏确凿证据，特别是国内相关研究还亟待深入的情况下，随着更多国内外相关硏究证据的呈现，本方案将在未来重新修订。

制定本方案旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，正确认识和合理使用维生素D及其类似物,提局CKD临床诊疗水平。

维生素D的来源与代谢

•人体内80%~90%维生素D来源于自身合成，10%~20%来源于食物中的晋通维生素Do

•晋通维生素D经肝脏、肾脏代谢活化成1,25（OH）2D3才具有生物学活性。

•1,25（OH）2D3通过维生素D核受体（nVDR）和维生素D膜受体（mVDR）发挥生物学作用。

人体内80%~90%维生素D来源于皮下组织中7-脱氢胆固醇，经皮肤在阳光紫外线P照射合成维生素D3;另外10%~20%维生素D来源于食物中的普通维生素D（维生素D2和维生素D3L皮肤生成的维生素D3与血浆中维生素D结合蛋白（VDBP）结合转运至肝脏；食物中的维生素D2和维生素D3主要在空肠和回肠吸收，由淋巴系统运送至肝脏。

在肝脏25轻化酶作用下，分别生成25（OH）D2和25（OH）D3;通过结合VDBP转运至肾脏，经近曲肾小管上皮细胞线粒体中的化酶和24羟化酶的作用，生成具有活性的1z25（OH）2D和24,25（OH）2D,但1,25（OH）2D的生物活性显著高于24,25（OH）2D。

1,25（OH）2D和24,25（OH）2D通过与血液VDBP结合转运至靶器官，与靶器官细胞的VDR结合，调控靶基因转录发挥生物学作用。

VDRr泛分布于人体内的肠道上皮细胞、甲状旁腺细胞、肾小管细胞、成骨细胞及中枢神经系统和免疫系统的多种细胞［14］oVDR是角体激素受体，属类固醇激素/甲状腺激素受体家族成员，可分为核受体（nVDR）和膜受体（mVDR）;其中∏VDR途径是活性维生素D的主要作用形式。

活性维生素D结合并激活nVDR,nVDR与视黄醛X受体（RXR）形成nVDR-RXR异二聚体，与靶基因启动子序列中的维生素D反应元件区结合，调控信使RNA转录和相应蛋白表达，发挥对应的生理功能［15］。

此外，活性维生素D结合mVDR,启动非基因组机制，通过激活第二信使引起一系列快速生物学效应,由于不依赖基因转录，该作用发生迅速但不持久。

1,25（OH）2D3生物活性最强，是25（OH）D3的100-200倍。

1,25（OH）2D3主要在肝脏代谢，经24位竣基化并氧化后降解，经胆道排出。

维生素D及其类似物的分类

•晋通维生素D包括维生素D2和维生素D3o

•活化维生素D主要包括25（OH）D3、Iee（OH）D2、Ia-（OH）D3、1,25（OH）2D3及19-nor-1,25（OH）2D2、1f25（OH）2OXAD3等。

其中1,25（OH）2D3为非选择性VDR激动剂;19-nor-1,25（OH）2D2和1z25（OH）2OXAD3为选择性VDR激动剂。

•25（OH）D3、Ia-（OH）D2、Ia-（OH）D3R1,25（OH）2D3对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别；选择性维生素D受体激动剂（VDRA）对甲状旁腺细胞的VDR亲和力强于肠道黏膜细胞，肠道钙转运作用相对较低，高钙血症的发生率低。

维生素D及其类似物作为一种类固醇激素，包括晋通维生素D和活化维生素Do活性维生素D（骨化三醇及其类似物）又称VDRA,按其对不同器官VDR的亲和力差异，分为选择性和非选择性VDRAo

—、普通维生素D

包括维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇\与维生素D2比，维生素D3组织清除慢，生物利用度高，建议作为首选制剂用于治疗维生素D缺乏［16］。

晋通维生素D需要在体内经肝肾代谢形成1,25（OH）2D才具有生物活性，对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别。

二、活化维生素D

活化维生素D主要包括25（OH）D3（骨化二醇XIa-（OH）D2（多西骨化醇∖Ia-（OH）D3（阿法骨化醇X1,25（OH）2D3（骨化三醇）及19-nor-1,25（OH）2D2（帕立骨化醇\1,25（OH）2OXAD3（马沙骨化醇）等。

其中骨化二醇无需肝脏代谢活化，但需要肾脏1集化酶活化后才具有生物学活性；多西骨化醇和阿法骨化醇无需肾脏代谢活化，但需要肝脏25疑化酶活化后才具有生物学活性；活性维生素D及其类似物，包括骨化三醇、帕立骨化醇和马沙骨化醇等则具有完全生物学活性。

骨化二醇、多西骨化醇、阿法骨化醇及非选择性VDRA——骨化三醇，对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别；帕立骨化醇和马沙骨化醇为选择性VDRA,对甲状旁腺细胞的VDR亲和力强于肠道黏膜细胞,因此肠道钙转运作用相对较低,高钙血症的发生率低。

此夕卜，帕立骨化醇还具有上调甲状旁腺上钙敏感受体（CaSR）表达，增强甲状旁腺细胞对钙离子敏感性的作用，抑制甲状旁腺激素分泌作用强于骨化三醇。

维生素D的药理作用

维生素D具有下列药理作用：

•升高血钙和血磷；

•调节骨代谢：

协同甲状旁腺激素（PTH）,既促进骨生成，亦促进骨分解,引起骨钙动员入血；

•抑制甲状旁腺细胞增殖，上调甲状旁腺细胞CaSR表达，抑制PTH分泌;

•增加肌力、平衡力，降低跌倒风险；

•增强先天性免疫,减低适应性免疫；

•防治心血管疾病、抗肿瘤及肾保护作用等。

1.升高血钙和血磷：

维生素D上调肠黏膜细胞运钙蛋白表达，促进肠道钙吸收，并间接促进磷吸收；促进肾小管上皮细胞重吸收钙；与甲状旁腺激素PTH协调作用，减少肾小管磷排泄，并促进骨钙动员入血。

2.调节骨代谢：

破骨细胞和成骨细胞是骨代谢的基础，正常骨代谢是破骨细胞的酸化效应及蛋白水解酶引起的骨吸收与成骨细胞不断分泌类骨质间的平衡[17]o维生素D与PTH协调作用对保持骨代谢平衡具有重要作用。

在维生素D的辅助下，脉冲方式稳定释放的PTH通过PTH受体激活Wnt信号通路，増加成骨细胞前体稳定性，促进成骨细胞成熟,抑制成骨细胞凋亡，増加成骨细胞的数量和功能；而持续释放高水平的PTH则激活核因子-KB（NF-KB）受体活化素配体（RANKL）,促进NF-KB转移至细胞核内上调破骨细胞形成基因，促进破骨细胞的生成、分化和成熟［18」9］;非生理性分泌的PTH造成骨形成与骨吸收的不平衡，弓I起骨量丢失和骨结构改变［20］。

此外，成骨细胞分泌的细胞因子亦对破骨细胞的分化、成熟和信号传递起重要的调节作用，其中骨保护素是RANKL/RANK信号通路的内源性调节因子，与RANKL结合阻断活化，抑制破骨细胞活性［21］;胰岛素样生长因子1抑制PTH刺激的破骨细胞形成数量，转化生长因子P促进成骨，白细胞介素-6促进骨吸收、抑制骨形成［22］。

3.抑制PTH分泌：

维生素D抑制甲状旁腺细胞增殖，上调甲状旁腺细胞CaSR表达，增强甲状旁腺细胞对钙离子的敏感性，升高血钙水平，抑制PTH分泌。

4.增加肌力、平衡力，降低跌倒风险：

维生素D通过骨骼肌⅛神经细胞的VDR,优化肌细胞形态，使骨骼肌的肌肉纤维面积增大；诱导神经生长因子的合成，增强神经肌肉的协调；具有减少跌倒风险的效果［23,24］。

5.调节免疫：

维生素D増强先天性免疫，减低适应性免疫。

诱导单核巨噬细胞对病原微生物及肿瘤细胞产生杀伤作用，抑制单核细胞的黏附活性及其抗原提呈功能，增加成熟中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能；抑制B淋巴细胞分化增殖、浆细胞成熟及免疫球蛋白的产生，抑制T淋巴细胞分化及分泌多种细胞因子，抑制辅助性T细胞I（Thl）活化f促进辅助性T细胞2（Th2）分化，影响辅助性T细胞17（Th17）发育和功能，诱导调节性T细胞产生［25］。

系统回顾和Meta分析显示，血清维生素D正常/高水平以及接受维生素D治疗维持性透析患者，可降低发生复合感染的风险［26］。

6•防治心血管疾病：

维生素D下调肾素表达，影响肾素-血管紧张素-醛同酮系统活性；降低胰岛素抵抗；改善因钙离子依赖的钾通道受损引起的收缩阻力血管对缓激肽舒张作用的低反应性；具有降低收缩压及抗心肌月巴大和増生等作用,改善心血管疾病的患病率及病死率［27,28,29］。

来源于我国患者的临床观察性研究结果显示，低水平血清25（OH）D与高血压和心血管危险因素独立相关［30］,与老年人心力衰竭发生风险独立相关［31］,与心力衰竭患者的心脏预后和心血管事件病死率相关［32］Z与缺血性卒中患者24个月内卒中复发和病死率独立相关［33］o而维生素D干预硏究及Meta分析结果显示，维生素D无改善心血管事件的作用［34,35］。

但目前维生素D干预的循证医学硏究中Z缺乏维生素D干预前患者是否存在血管钙化的评价,亦缺乏维生素D缺乏/不足与非维生素D缺乏/不足患者的比较分析。

对存在血管钙化或非维生素D缺乏/不足患者，补充维生素D可能不仅无效，亦可能带来不良反应，这将影响维生素D干预硏究结果。

因此，维生素D防治心血管疾病的作用还需进一步证实。

7.抗肿瘤:

维生素D调节细胞增殖、分化、凋亡、自噬上皮-间充质转化以及血管生成、抗氧化、炎症和免疫系统，影响从发生到转移及细胞-微环境相互作用的肿瘤发生进展全过程［13,36］。

我国汉族人群中血清高水平25（OH）D具有降低肾癌的风险［37］。

8•肾脏保护作用：

维生素D下调肾素表达，抑制肾素-血管紧张素-醛同酮系统活性，降低肾脏滤过压；减少足细胞丢失，抑制足细胞肥大，改善其超微结构，降彳氐蛋白尿；改善肾组织炎症状态；延缓肾组织纤维化进程；改善贫血；减少CKD患者心血管事件；降低终末期肾病患者的死亡率［38,39,40,41,4乙43］。

维生素D及其类似物适应范围

维生素D使用范围包括：

•晋通维生素D主要用于补充CKD患者的维生素D缺乏，以及1~3期CKD患者合并低钙血症、低磷血症、骨软化症、轻中度SHPr骨质疏松、手足抽搐症等疾病。

∙1α-（OH）D2、活性维生素D及其类似物适用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并严重或进行性PTH升高、中重度低钙血症和骨质疏松。

•可试验用于减少蛋白尿、延缓肾功能进展及降低终末期肾病患者的病死率。

—、普通维生素

（1）补充1〜5期（包括5D期）CKD患者的维生素D不足或缺乏

25（OH）D包括25（OH）D2和25（OH）D3。

按照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《维生素D及其类似物临床应用共识》的推荐意见[44],

（1）血清25（OH）D>75nmol/L（30μg∕L）为维生素D充足;

（2）血清25（OH）D50~75nmol/L（20〜30μg∕L）为维生素D不足;

（3）血清25（OH）D<50nmol/L（20μg∕L）为维生素D缺乏；（4）血清25（OH）D<25nmol/L（10μg∕L）为维生素D严重缺乏。

（2）1〜3期CKD患者合并以下疾病

1•肾小管酸中毒等弓I发的低钙血症、低磷血症和骨软化症。

2.轻中度的SHPTO

3.维生素D依赖性佝偻病或骨质疏松[包括预防和治疗糖皮质激素（以下简称激素）诱导的骨质疏松],以及降低CKD患者跌倒骨折风险。

4•家族性低磷血症或甲状旁腺功能低下（特发性或假性甲状旁腺功能低下L

5.急、慢性及潜在手术后手足抽搐症及特发性手足抽搐症。

二、活性维生素D及其类似物

适用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并以下疾病：

1.严重、进行性PTH升高。

2.中重度低钙血症。

3.骨质疏松，包括预防和治疗激素诱导的骨质疏松。

4.文献报道，活性维生素D及其类似物具有减少蛋白尿、延缓肾功能进

展和降低终末期肾病患者的病死率，但需进一步的临床硏究证实。

临床监测与管理目标

•建议CKD患者常规检测血清25（OH）D;维生素D持续治疗3〜6个

月后复检，维持血清25（OH）D>75nmol∕Lo

•CKD3期患者，每6〜12个月检测1次血钙、血磷SlPTHO

•CKD4期患者Z每3〜6个月检测1次血钙和血磷，每6~12个月检测1

次PTHo

•CKD5期患者，每1~3个月检测1次血钙和血磷Z每3〜6个月检测1

次PTHO

•接受维生素D及其类似物治疗时，至少每月检测1次血钙和血磷,每3个月检测1次PTH,直至目标值达标或水平稳定。

•建议每6~12个月检测碱性磷酸酶，每年检测1次骨密度。

•按照CKD分期，维持上述指标在治疗理想目标范围。

监测指标

1.血清25（OH）D:

维生素D的代谢产物已证实超过40种，但绝大多数的代谢产物在循环中的半衰期很短。

25（OH）D的半衰期为21~30d,是反映体内日光膳食来源维生素D储备的较好指标。

1,25（OH）2D需要25（OH）D作为底物，肾脏产生速度受循环中血钙和PTH浓度影响，并且半衰期短（4~15h）,1,25（OH）2D不是反映体内维生素D状况的较好指标［16］o25（OH）D测量时需要考虑血清VDBP及与维生素D结合的白蛋白浓度。

2.PTH:

25（OH）D缺乏引起血钙稳定状态改变时，PTH检测可反映25（OH）D缺乏；但PTH变化除受25（OH）D影响外，还有诸多其他因素；同时多因素可导致甲状旁腺功能亢进症［45］。

并且，PTH在慢性肾脏病骨矿物质代谢异常（CKD-MBD）的发生进展中具有重要作用，与患者心血管合并症和病死率密切相关。

3.血钙：

高钙血症是维生素D的主要不良反应，血钙是CKD-MBD的重要生物学标志。

血清白蛋白＜40g/L时,建议应用校正钙浓度：

校正总血钙（mg/dl）二总血钙测量值（mg/dl）+0.8χ［4.0-血白蛋白浓度（g/dl）］。

4.血磷：

维生素D升高血磷，高磷血症是CKD-MBD的重要生物学标志及CKD患者的重要死亡危险因素。

5.碱性磷酸酶:

反映骨代谢的重要标志，可作为鉴别高转运性骨病与低转运性骨病的生物

学标志。

6.骨密度：

诊断骨软化和预测骨折风险的重要标志。

7.其他：

有条件单位建议检测骨特异性碱性磷酸酶（BALP∖I型胶原交联C末端肽（ICTX∖N端骨钙素（NMlD）及纤维生长因子23（FGF23）等骨代谢标志，更准确评估骨代谢状态。

二监测频率

1.血清25（OH）D:

鉴于我国人群普遍存在维生素D不足或缺乏,且CKD患者维生素D不足或缺乏更为广泛，建议CKD患者常规检测血清25（OH）DO当有临床证据怀疑维生素D缺乏症时，应行血清25（OH）D检测,而不必先行其他替代检测；鉴于25（OH）D的半衰期，以及维生素D治疗后25（OH）D达到稳定水平的时间建议维生素D持续治疗3~6个月后检测25（OH）D[16]o

2.血钙、血磷和PTH:

参考改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）诊断、评估和治疗CKD骨矿物质代谢异常临床实践指南[46,47],以及日本慢性肾脏病骨矿物质代谢异常临床诊疗指南[48],结合我国临床实际情况建议：

（1）CKD3期患者，每6~12个月检测1次血钙、血磷KlPTHO

（2）CKD4期患者，每3〜6个月检测1次血钙和血磷，每6~12个月检测1次PTHO

（3）CKD5期患者，每1~3个月检测1次血钙和血磷，每3~6个月检

测1次PTHO

（4）接受维生素D及其类似物治疗时，至少每月检测1次血钙和血磷，每3个月检测1次PTH重至目标值达标或水平稳定后参照上述检测频率。

（5）CKD3〜5期患者，CKD-MBD的生化异常发生率和严重程度有很大的个体差异；根据生化指标异常程度与CKD进展速度决定血钙、血磷及PTH的监测频率是合理方案。

3.碱性磷酸酶：

建议每6〜12个月检测碱性磷酸酶。

4.骨密度：

建议每年检测1次z治疗方案发生变化时，每6个月复查1次。

三、治疗理想目标范围

1.血清25（OH）D:

建议维持血清25（OH）D>75nmol/L

2.血钙、血磷和PTH:

参照国际指南[46,47z48]Z结合我国临床实际，建议治疗理想目标参考范围Z见表10

3.碱性磷酸酶和骨密度：

建议维持在正常或接近正常水平。

维生素D临床用药方案

—、治疗SHPT的维生素D治疗方案

（-）SHPT的发生机制

SHPT是CKD透析患者十分常见的严重并发症，主要表现为PTH异常升高/甲状旁腺增生，常伴有钙磷代谢紊乱、血管与心瓣膜钙化和骨病等并发症。

SHPT是CKD-MBD重要构成要素，亦是CKD进展和死亡的独立危险因素。

弓I起SHPT的原因主要为1z25-（OH）2D缺乏、低血钙、高磷血症及高水平FGF23;甲状旁腺细胞VDR和CaSR在介导SHPT中发挥了关键作用，目前认为主要涉及以下机制。

1.1z25（OH）2D缺乏：

1z25（OH）2D是甲状旁腺功能的关键负调控因素，直接作用于甲状旁腺细胞VDR或通过升高血钙水平作用于CaSR,进而调控甲状旁腺细胞增殖以及甲状旁腺素合成与分泌。

肾脏是1,25（OH）2D合成的主要场所，随着CKD进展，肾小管间质正常结构和功能受损，其IQ坯化酶含量减少或活性下降，使25（OH）D转化为活性1,25（OH）2D减少，血清1,25（OH）2D水平下降；甲状旁腺细胞VDR表达亦随之下降Zl,25（OH）2D对PTH基因转录的直接抑制作用降低,PTHmRNA表达和蛋白水平上升，甲状旁腺细胞合成PTH随之增加，继而导致PTH水平上升［49,50］。

2.低钙血症：

CKD患者25（OH）D水平下降，其介导的肠道钙吸收和骨动员等生理作用受到抑制，引起低钙血症。

后者通过刺激甲状旁腺细胞膜表面CaSR激活第二信使，促进PTH合成与分泌増加［51,52］。

3.局磷血症：

血磷可直接刺激甲状旁腺PTH合成，还可通过抑制IC軽化酶活性减少1,25（OH）2D合成,引起低钙血症，间接促进PTH合成与分泌增加［53,54］o

4.FGF23:

CKD3期患者血FGF23表达即出现显著升高，一方面抑制肾脏1集化酶活性,使肾脏1,25（OH）2D合成减少;另一方面FGF23可刺激24疑化酶，使1,25（OH）2D转化为1,24,25（OH）3D,促进1,25（OH）2D降解，从而使PTH合成增加，甲状旁腺细胞增生，发生

SHPT[55,56]o总之,活性维生素D缺乏是CKD患者SHPT关键的病理生理基础Z与异常增高的PTH协同作用，加重钙、磷代谢紊乱,导致CKD骨骼病变和转换异常，增加骨折、心血管及软组织钙化的风险，使CKD患者心血管及全因住院率和死亡风险显著上升。

（二）非透析患者的SHPT治疗方案

•非透析CKD患者轻中度PTH升高可能是有益的适应性反应，不宜过度治疗,应及时评估并控制可纠正的因素。

•合并PTH进行性升高、并持续高于正常参考值上限或甲状旁腺增生进展的非透析CKD患者，则应积极治疗。

•维生素D治疗应在控制血钙和血磷水平正常或接近