微生物药理.docx

1、微生物药理微生物药理评判抗菌药物的指标1抗菌谱；2抗药性的产生情形；3抗菌活性的强弱：抑菌依旧杀菌；4药动学特点；5毒性和副作用如何。抗菌作用机制1. 抑制细胞壁的合成1)磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽-抑制胞壁合成2)-内酰胺类-转肽酶-五肽交联桥 2. 阻碍胞浆膜通透性1)氨基苷类抗菌药 通过离子吸附作用2)多肽类抗菌药 与G- 菌胞浆膜磷脂结合3)多烯类抗真菌药 与真菌胞浆膜固醇类物质结合4)咪唑类抗真菌药 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成3阻碍胞浆内生命物质的合成 1阻碍叶酸代谢a)磺胺、砜类、对氨水杨酸-二氢叶酸合成酶 b)(甲氧苄啶、甲氨蝶啶乙胺嘧啶)-二氢叶酸还原酶 2 抑制核酸合

2、成 a)喹诺酮类 -抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 b)利福平-抑制依靠DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA3 抑制蛋白质合成a)氨基苷类 阻碍蛋白质合成全过程b)四环素类 、大观霉素 通过与 30S 核糖体亚基结合c)氯霉素类、林可霉素类 、红霉素、大环内酯类-通过与 50S 核糖体亚基结合 耐 药 性 -细菌对药物的敏锐性较低或不敏锐，致使药物疗效低或无效。分固有耐药和获得耐药；单药耐药、多重耐药1耐药性产生气制1)产生灭活酶水解酶；钝化酶- -内酰胺酶和氨基苷类抗生素钝化酶等2)改变胞浆膜通透性；3)细胞体内抗菌药原始靶位结构改变-降低亲和力、产生新的靶蛋白、增加靶蛋白数量；4

3、)主动外排-主动将药物排出；5)代谢途径改变；抗菌药物的不良反应1、毒性反应：肾、神经系统、肝脏、精神症状、血液系统、胃肠道、其他局部反应。2、过敏反应。3、二重感染。抗生素不合理应用的后果1.二重感染 2.药物的不良反应3.耐药性的产生4.混淆诊断5.住院费用增加抗菌药物合理应用原那么1)迟早确定病原菌2)按适应证选药3)抗菌药物的预防应用-用药不超过3个月4)抗菌药物的联合应用5)防止抗菌药物的不合理使用a)病毒感染不用b)病因或发热缘故未明不用c)皮肤粘膜的局部应用尽量幸免d)抗菌药剂量或疗程不合理抗菌药物按作用性质分类第I类繁育期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、利福平、氟喹诺酮

4、类；第类静止期杀菌剂：氨基苷类、多粘菌素类、杆菌肽、磷霉素；第类快效抑菌剂：四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氯林可霉素；第类慢效抑菌剂：磺胺类；抗菌药联合用药的效应 增强作用1+12：I类+类、II类+类、类+IV类相加作用1+1=2：类+类、类+IV 类、+IV类、类+类无关作用1+1=1：I类+IV类拮抗作用1+1第2 、3代头孢；部分G-菌有效。对-内酰胺酶稳固性较差，小于第2、3代头孢。对肾脏有一定毒性 第二代头孢特点：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛口服抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。肾毒性第1代头孢。第三代头孢特点：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮(先锋必)1、抗菌谱：G+

5、菌作用第1,2代头孢。3、对肾差不多无毒性。4、易通过血脑屏障第四代头孢特点:头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定1、抗菌谱：G+菌第3代头孢、 G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。2、对-内酰胺稳固性高第1 、 2 、 3代头孢。3、对肾无毒性。4、易透过血脑屏障二体内过程： 多注射给药，部分可口服耐酸易透过各种组织及胎盘。第三代头孢菌素可透过血脑屏障。多经肾排泄，头孢哌酮、头孢曲松经肝胆排泄。多数半衰期较短。0.5-2.0h，头孢曲松半衰期8 h。三抗菌作用及临床应用： 杀菌剂，抗菌谱广。 第1代：注射用于耐药金葡菌感染；口服用于轻、中度呼吸道，胆道、尿路感染和皮肤、软组织感染； 第2代：G-杆菌

6、所致呼吸道，胆道、尿路感染，其他组织器官感染等； 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严峻感染；头孢他啶为对绿脓杆菌作用最强的抗生素。四不良反应-不良反应轻微，发生率小。1.过敏反应皮疹较常见，过敏性休克少见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性第一代大剂量-近曲小管损害3.局部刺激、高血钠、二重感染4.低血酶原症或血小板减少头孢孟多、头孢哌酮五药物相互作用1.禁与有肾毒性药物合用2.抑制乙醛脱氢酶，与乙醇同用可产生醉酒样作用三 其他-内酰胺类抗生素一头霉素类-临床常用头孢西丁(cefoxitin)1特点：1抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类

7、似，G+菌作用第1代头孢。对厌O2菌包括脆弱，拟杆菌有效，绿脓杆菌无效。 2对-内酰胺酶稳固性高。2应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染二碳青霉烯类-临床常用亚胺培南imipenem1菌谱：G+菌不包括MRSA，G-菌包括绿脓，军团菌等，厌O2菌均极有效. 对-内酰胺酶稳固性极高。2 受肾去氢肽酶水解灭活，合用其抑制剂西司他丁可延长其体内作用时刻不耐酸，仅少量进入脑脊液感染时不增多。三拉氧头孢1特点：1)抗菌作用，活性与第3代头孢相似。对厌O2菌作用强。2)对-内酰胺酶稳固。3)T1/2长。2 不良反应：过敏反应，凝血障碍，转氨酶增高。四单环-内酰胺类抗生素氨曲南噻肟单酰胺菌素，a

8、ztreonam1、窄谱，G-菌作用强，G+作用弱。对绿脓杆菌作用强，但军团菌，厌O2菌耐药。2、耐酶，耐药菌进展慢。3、应用：G-杆菌所致严峻感染四 -内酰胺酶抑制剂-克拉维酸clavulanic acid，棒酸、舒巴坦sulbactam，青霉烷砜、三唑巴坦tazobactam，他唑巴坦 1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。第三节 大林多教学内容 一、大环内酯类抗生素Macrolides Antibiotics 抗菌谱 抗菌机制 耐药机制 临床应用和不良反应 二、林可霉素类抗生素Lincomycin A

9、ntibiotics 体内分布特点 抗菌作用三、多肽类抗生素Polypeptide Antibiotics 抗菌谱 临床应用 一、大环内酯类抗生素-是一类具有14-16元大环内酯差不多化学结构的抗生素第一代大环内酯类： 红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素第二代大环内酯类： 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗他霉素第三代大环内酯类： 泰里霉素由于第二代类药物对胃酸稳固，口服吸取好，抗菌活性高，不良反应少而且具有良好的PAE效应。广泛用治疗呼吸道感染的一线药物。一第一代大环内酯类抗生素-抗菌谱较窄为速效抑菌药-以红霉素为代表【抗 菌 谱】-较窄1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广 相似： G+球菌

10、：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 螺旋体、放线菌 略广： 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌【临床应用】1)耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者； 2)军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选 ；3)也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。【抗菌的机制】-抑制细菌蛋白合成， 机制： 与核糖体的50S亚基结合，对哺乳动物无阻碍菌70，50，30；人80，60，40a)抑制肽酰基tRNA的移位过程14元环；b)抑制肽酰基的转肽过程16元

11、环)。【耐药性】1.细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易复原 2.本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏锐。对第一代大环类耐药的菌株对第二代仍敏锐。对第二代大环类耐药的菌株对第一代也耐药。【耐药性机制】1)改变靶位结构：50s亚基上的23S rRNA腺嘌呤甲基化。-细菌对大环类耐药的要紧机制2)产生灭活酶： 如：酯酶、磷酸化酶。3)主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外-化脓性链球菌和肺炎链球菌产生耐药的要紧缘故4)降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少。 【体内过程】1. 吸取：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素。2. 分布：较

12、广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，红、阿奇霉素胆汁浓度高10倍。3. 排除：要紧经肝脏代谢， 胆汁排泄。【不良反应】1直截了当刺激反应：口服胃肠道反应(要紧 静滴血栓性静脉炎。2. 肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药可复原正常 。3. 伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。 二其他第一代大环内酯类-乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素特点： 与红霉素比较 1)体内过程与红霉素相似； 2)抗菌谱与红霉素相似； 3)抗菌活性与红霉素相似或略低； 4)用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者； 5)不良反应较红霉素轻三第二代大环内酯类-克拉

13、霉素、罗红霉素西适宁、丽珠星阿奇霉素(维宏) 罗他霉素特点：与第一代大环内酯类比1)对胃酸稳固，生物利用度提高；2)血药浓度及组织浓度高；3)半衰期延长；4)抗菌谱更广，抗菌活性增强；5)有良好的抗生素后效应和免疫调剂功能；6)不良反应较少二、林可霉素类抗生素林可霉素lincomycin 洁霉素克林霉素clindamycin 氯洁霉素1. 抗菌谱：较窄 强： G+球菌耐青霉素金葡菌、链球菌、肺炎球菌 敏锐的 G+杆菌白喉杆菌 厌氧菌 克林霉素作用最强强于灭滴灵无效：G-杆菌、肠球菌、MRSA、肺炎支原体 2. 抗菌机理： 与红霉素相同与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成。红霉素不能与林可霉素

14、合用，因为它与红霉素竟争同一作用部位，合用产生拮抗作用3.要紧特点：骨组织分布浓度高 ，能透过胎盘屏障而不能通过血脑屏障。乳汗浓度与血中浓度相当 4.要紧应用：金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染首选 厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感染-要紧应用需氧G+菌引起的呼吸道、骨组织、心内膜炎的感染 5.要紧不良反应 a)胃肠道反应；-口服比注射多见b)伪膜性肠炎难辨梭状芽胞杆菌用万古霉素、甲硝唑治疗c)过敏反应，中性粒细胞减少d)肝功能专门三、多肽类抗生素一万古霉素类-万古霉素vancomycin去甲万古霉素norvancomycin-对G+菌杀菌作用强大特点： 1.抗菌谱：对G+菌作用强大耐青霉素的金葡菌

15、MRSA和耐多种药物的球菌。G-菌无效。2.体内过程：口服不吸取，肌注刺激性强， 宜 静脉给药3.抗菌机理： 抑制细胞壁粘肽前体的合成-繁育期杀菌剂4.临床应用： 仅用于严峻的G+菌感染MRSA金葡菌或过敏者 内酰胺类过敏患者伪膜性肠炎口服5.毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等. 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应：抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用 二多粘菌素类-多粘菌素B、多粘菌素Epolymyxin E-慢效杀菌药【抗 菌 谱】 对G-杆菌作用强大，专门绿脓杆菌，窄谱。 【抗菌机制】 与胞膜磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使胞浆膜

16、通透性增加，重要物质外漏。属于繁育期杀菌剂。【临床应用】 要紧用于耐药的铜绿假单胞菌感染，少用；局部用药；肠道手术前消毒。【不良反应】 明显，常规剂量下引起毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他： 如肝毒性重点：小 结一1.红霉素在胆汁中浓度最高，要紧经胆汁排泄 2.红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广广在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效 3.红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成4.红霉素首选用于军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者5.红霉素要紧不良反应：胃肠道反应小 结二6. 其

17、他第一代大环内酯类与红霉素比较要紧特点是不良反应较红霉素轻7. 第 二 代 大 环 内 酯 类的特点有哪些？8. 林可霉素类要紧作用于 G+菌对 G-杆菌无效9. 林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同10. 林可霉素类要紧特点：骨组织浓度高 11. 林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎12. 林可霉素类要紧不良反应：胃肠道反应小 结三13. 万古霉素类对 G+菌作用强大，对 G-菌无效 14. 万古霉素类的抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成15. 万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用 16. 多粘菌素类仅对 G-杆菌作用强大，专门绿脓杆菌为窄谱杀菌剂17. 多粘菌素类的抗菌机理：增加胞浆膜的

18、通透性 18. 多粘菌素类的要紧不良反应：肾毒性 第四节 氨基糖苷类抗生素 一、氨基糖苷类抗生素的共性 一化学结构相似氨基糖 + 氨基环醇苷元-氨基糖苷二体内过程相似1. 吸取：为有机强碱，口服难吸取，仅用于肠道感染和肠道消毒；2. 分布：血浆蛋白结合率低，要紧分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高，可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；3. 排除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。三抗菌谱相似1、 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 2、G+球菌 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效四抗菌机理相似-静止期杀菌药：抑

19、制蛋白质合成的全过程起始、延伸、终止 1. 起始时期：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成；2. 延伸时期：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位 3. 终止时期：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离 五耐药性相似1. 产生钝化酶 ： 如磷酸转移酶、腺苷化酶、乙酰转移酶 2. 细胞膜通透性下降： 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 改变靶蛋白P10蛋白 ： 如结核杆菌对链霉素的耐药六不良反应相似-耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、过敏反应1 耳毒性：1包括：前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗听神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 2

20、预防：a)j 询问早期症状眩晕、耳鸣，检查听力，b)k 幸免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， c)l H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，幸免合用。 2、肾毒性a)表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；b)预防：幸免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等； 3. 神经肌肉麻痹：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭。 1) 缘故：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的开释所。 A与剂量及给药途径有关 B静注快,合用肌松剂、全麻药时明显2) 防治：幸免与肌松药合用；一旦发生可

21、采纳新斯的明和钙剂抢救。4、过敏反应以链霉素多见 表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等 特点： 过敏性休克发生率低，但死亡率高链霉素 防治 ：1皮试 2葡萄糖酸钙 + 肾上腺素七)本卷须知1氨基苷类抗生素和-内酰胺类抗生素合用可产生协同作用，但不可在同一容器中给药。2注意耳、肾毒性和神经-肌接头阻断作用，应监测血药浓度，静脉用药时应注意浓度和滴注速度。3幸免和肌松药及有耳、肾毒性的药物合用。4幸免长程、超量使用。5对氨基苷类抗生素过敏者禁用；肾功能不良者不用。二 常用氨基糖苷类抗生素一链霉素-第一个用于临床的本类抗生素，第一个抗结核药。1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2. 耐药性：易产生耐药性3. 临床应用：1兔热病、鼠疫首选 2结核病：+ 其他抗结核药 3细菌性心内膜炎：+ 青霉素 4布鲁菌病：+ 四环素 4. 不良反应：耳毒性最常见前庭损害为主，其次为肌毒性、 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。 二庆大霉素-临床最常用的氨基糖苷类抗生素1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核