药物动力学模型数学建模.docx

1、药物动力学模型数学建模药物动力学模型一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液， 随着血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环的过程称为药 物的吸收，而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物 的分布。药物进入体内以后，有的以原型发挥作用，并以原型经肾脏排出 体外；有的则发生化学结构的改变-称为药物的代谢。代谢产物可能 具有药理活性，可能没有药理活性。不论是原型药物或其代谢产物， 最终都是经过一定的途径（如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺 等）离开机体，这一过程称为药物的排泄。有时，把代谢和排泄统称 为消除。药物动力学（Pharmacokinetics）就是研究药物、

2、毒物及其代谢物在 体内的吸收、分布、代谢及排除过程的定量规律的科学。它是介于数 学与药理学之间的一门新兴的边缘学科。自从20世纪30年代Teorell 为药物动力学奠定基础以来，由于药物分析技术的进步和电子计算机 的使用，药物动力学在理论和应用两方面都获得迅速的发展。至今， 药物动力学仍在不断地向深度和广度发展。药物动力学的研究方法一 般有房室分析；矩分析；非线性药物动力学模型；生理药物动力学模 型；药物药效学模型。下而我们仅就房室分析作一简单介绍。为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的定量规律， 通常从给药后的一系列时间采取血样，测定血（常为血浆，有时 为血清或全血）中的药物浓度（C

3、）；然后对血药浓度一一时间数据数据（Ct 数据）进行分析。 室模型最简单的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味着可以近似 地把机体看成一个动力学单元，它适用于给药后，药物瞬间分布到血 液、其它体液及各器官、组织中，并达成动态平衡的情况。下面的图 （一）表示几种常见的给药途径下的一室模型，其中C代表在给药后时 间t的血药浓度，V代表房室的容积，常称为药物的表观分布容积， K代表药物的一级消除速率常数，故消除速率与体内药量成正比，D 代表所给刘剂量。图（a）表示快速静脉注射一个剂量D,由于是快速，且药物直接从 静脉输入，故吸收过程可略而不计；图（b）表示以恒定的速率K,静脉 滴注一个剂量D；若滴

4、注所需时间为T,则K=D/To图（c）表示口服 或肌肉注射一个剂量D,由于存在吸收过程，故图中分别用F和心代 表吸收分数和一级吸收速率常数。1.快速静脉注射在图（町中所示一室模型的情况下，设在时间t,体内药物量为x, 则按一级消除的假设，体内药量减少速率与当时的药量成正比，故有dt下列方程:(5.1)快速静脉注射恒速静脉滴注心口服或肌肉注射f kO0O1K1 K1 K(a)(b)(c)图（一）初始条件为t=0, x=0,容易解得x=DeKt (5-2)注意到房室的容积为V,故c=x/V；记t=0时血药浓度为C。，因此 C0=D/V,则有C=CQeKl （5.3）这就是快速静脉注射（简称静注）一

5、个剂量D时，符合一室模型的药物及其血药浓度随时间递减的方程。对方程3两边取对数得lnC = lnC（）A7这表明在一室模型的情况下，将实测的c_t数据在以t为横轴，InC 为纵轴的坐标系上作图，各个数据点应呈直线散布趋势。据此，用图 测法或最小二乘法拟合一条直线，其斜率为K,截距为In C。，于是 K和C便可求得。当然，如果数据点的散布明显地不是呈直线趋势, 则可断言不宜采用一室模型来解释该药物在快速静脉注射时的体内 动力学过程。在实际应用中，表征药物消除快慢常用的参数是生物半衰期，记为tg它是指药物浓度降至原定值的一半所需的时间。在方程(3)中令t=/2, C =C0/2,可得 (5.4)可

6、见半衰期是常数，且与消除速率常数成反比。例如，给一名志愿者一次静脉注射某药物lOOmg,测得给药后一些时刻的血药浓度见下表，和在坐标系上作出各数据点，它们是呈 直线散布趋势，故可采用一室模型。一次静注lOOmg所得数据t(h)C(“g/)InCtlnCr0.55.521.70840.85420.2525.421.690133802435.321.67155.0144964.801.56869.411736124.101.411016.9318144242.941.078425.881857647.59.128061.4741769.25如用最小二乘法拟合如下的直线方程nC=a-bt (5.5)

7、利用实测的C 一 t数据计算直线斜率和截距的公式为:士 E InC, E|fc*nC；/-I八上1n 口- 1=1Q Ci为H f=l i=l (5.6)其中n为C t数据点的个数。将上表中的有关数据代入(6)式得b=-0.02744 a=1.7386于是，拟合数据点的直线方程为lnC= 1.7386-0.02744与方程(4)对照，便得C。和K的估计值为Q=5.689 fJLg/ml ,K =0.0274 L进而，可得该药物的生物半衰期勺/2和表观分布容积v为2 恒速静脉滴注 在图(b)所示一室模型的情况不，体内药量x随时间t变化的微分方 程如下:dx(5.7)It在初始条件x=0之下，可得

8、其解为(5.8)其中0rT,这里T为滴注持续的时间。利用x=VC,由（8）式得C = “ -eK, （5 9）VK （丿这就是恒速静脉滴注期间，符合一室模型的药物浓度随时间递增的方 程。假如t=T时，所给剂量D滴注完毕，则此后的血药浓度便按静注射时的规律下降（如图二）,不过此时初始浓度为K（）1一 kt /VK,故滴注停止后的c 一t方程（为区别起见，特记为C 如下:（50）由此可见，我们可以从滴注停止后测得 数据，求得K和V的估计值（心和T皆已知）假如滴注总是持续进行，则由（10）式可知，血药浓度将趋于一个 极限，记作c” = im冷 i八 令 (5.ii)这个血药浓度称为稳态浓度，又称坪水

9、平。记在时刻t的血药浓 度达到坪水平的分数为A-则有-0.693r(5.zl/2可见达到稳态的快慢取决于消除速率常数K或半衰期，与滴注 速率K无关。例如，当滴注持续时间等于5倍半衰期时，由(12)式算 得L = 0.969 ,此时血药浓度约为坪水平彻97%。3. 口服或肌肉注射在图(c)所示一室模型的情况下，设在时刻t,体内药量为x, 吸收部位的药量为a,则可建立如下的微分方程组-=Kixt-Kx(53)dt dx, ”=K(x, dt 在初始条件t=0， =FD, x=0ZF，可解得K-K(54)从而血药浓度随时间变化的方程为(5.15)M=KaFD/V Ka K，则上式可写为（56）在通常

10、情况下，吸收比消除快的多，即K“K,故对于足够大的t,血药浓度实际上是时间的单项指数函数，为区别起见，记为C* = MeKt （5.17）或 lnClnM A7 （5.18）据此可得K和M的估计值，然后计算足够大的t之前各个实测浓度与按（57）式推算的C水与c值之差称为“剩余浓度” Cr :cm严 .或 In Cr = In M - Kat （5.20）据此可得K的估计值。上述这种估计消除和吸收速率常数的方法称为剩余法。（二）二室型二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分，分别称为中央室 和周边室。中央室一般包括血液及血流丰富的组织（如心、肝、肾等）, 周边室一般指血液供应少，药物不易进入的组

11、织（如肌肉、皮肤、某 些脂肪组织等）。在快速静注的情况下常见的二室模型如图4-2所示。D；图中代表中央室的容积，Vo代表药物从中央室消除的一级 速率常数，*12和*21分别代表药物从中央室到周边室和反方向的一 级转运速率常数，其余符号同前。设在时刻t,中央室和周边室中的药物量分别为州和勺，则可写 出下列微分方程组：(5.14)在初始条件=D,x2 = 之下，可解得(5.15)其中a和B由下列关系式决定:(5.16)a + 0 二 k、 + k + k“ aP *1021由于西=%c,故描述.血药浓度随时间变化的方程为Q(a _幺21 ) -at D (g -0)-ptCx w + w rr(0

12、) V,(a-Z?) (5.17)令 A = D(a-緒)/%(a-0),3 W0)/K(a-0)则有 C = Aeal + Bepl (4.18)根据(4.18)式，利用实测Ct数据，用剩余法或电子计算机 作曲线拟合，可得a、B、及A、B的值，而后按下列公式计算模型参数:DA + BA/3 + BaA + BkgX2(4.=a + -kw-k2这组公式不难从(4.17)、(4.18)式及A、B的定义导出。(三)多次给药在临床药物治疗中绝大多数药物都需要多次给药，以使血药浓 度在足够长的一段时间内处于安全，有效的治疗范围。因此，认识多 次给药下血药浓度的变化规律是拟订合理的给药方案的基础。这里

13、， 我们只讨论一室模型多次重复静活的情况。假定某药在快速静注下，符合一室模型的动力学规律，那末， 每隔一段时间T ,静注一个剂量D时，血药浓度C随时间t将如何 变化呢？静注第一剂后，Ct关系为其中Co = D/V,Orr ,显然，最高浓度为C。，最低浓度为 Coekr ,记为(Ci )ux = Co (G )min = kr不难理解，静注第二剂后，则有(叽7+叫(1+才)G)釘(2)唤严心(1+严)严静注n剂后，就有+ + (1-=G)1q-Kt1c 丿-(”一1旳(5.21)(5.22)由此可知，重复静注n剂后，血药浓度随时间的变化规律为0tT(5.23)最高和最低稳态浓度分别为(5.25)

14、Cn =D(5.26)假如n充分大,使血药浓没达到稳态，那么，对（5.22）式取n f8的极限，使得稳态浓度的变化规律为(5.24)C（）在一个给药间隔时间内，平均稳在浓度为ro(5.27)1 T ( c=-c 0 X图4-4表示每隔6小时重复静注一个剂量D产生的Ct曲线v 必 bo 72 tCk)每關6小时重注剂盪D的C -七曲蚊最后，我们举一个实例。卡那霉素的治疗血药浓度范围通常为1-25% /m/o假定该药在其个病人的生物半衰期为3小时，表观分布容积为 15/,试问多次重复静注方案应该怎样？首先，注意到最高和最低稳态浓度依赖于给药方案(D和丫)，两者之比为紅，故有从而得(5.28)然后，将卡那霉素有效治疗范围的上、下限分别定为经多次给药 所要达到的最高和最低稳态浓度，并将己知值代入(5.28)式得丄华0.693 110= 3.994. 4(/?)最后利用（5.25）式、（5.26）式计算剂量：（ -兰艺 x3 97）D = V（-e-Kr）（Cx）mM=5 1-e 3 x25 = 225（哗） 丿于是，新需的给药方案是每隔4小时静注卡那霉素225mgo（注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!）