药物动力学模型数学建模.docx
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药物动力学模型数学建模
药物动力学模型
一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液，随着血流到达作用部位。
药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收，而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物的分布。
药物进入体内以后，有的以原型发挥作用，并以原型经肾脏排出体外；有的则发生化学结构的改变-称为药物的代谢。
代谢产物可能具有药理活性，可能没有药理活性。
不论是原型药物或其代谢产物，最终都是经过一定的途径（如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等）离开机体，这一过程称为药物的排泄。
有时，把代谢和排泄统称为消除。
药物动力学（Pharmacokinetics）就是研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢及排除过程的定量规律的科学。
它是介于数学与药理学之间的一门新兴的边缘学科。
自从20世纪30年代Teorell为药物动力学奠定基础以来，由于药物分析技术的进步和电子计算机的使用，药物动力学在理论和应用两方面都获得迅速的发展。
至今，药物动力学仍在不断地向深度和广度发展。
药物动力学的研究方法一般有房室分析；矩分析；非线性药物动力学模型；生理药物动力学模型；药物药效学模型。
下而我们仅就房室分析作一简单介绍。
为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的定量规律，通常从给药后的一系列时间⑴采取血样，测定血（常为血浆，有时为血清或全血
）中的药物浓度（C）；然后对血药浓度一一时间数据数据（C——t数据）进行分析。
室模型
最简单的房室模型是一室模型。
采用一室模型，意味着可以近似地把机体看成一个动力学单元，它适用于给药后，药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中，并达成动态平衡的情况。
下面的图
（一）表示几种常见的给药途径下的一室模型，其中C代表在给药后时间t的血药浓度，V代表房室的容积，常称为药物的表观分布容积，K代表药物的一级消除速率常数，故消除速率与体内药量成正比，D代表所给刘剂量。
图（a）表示快速静脉注射一个剂量D,由于是快速，且药物直接从静脉输入，故吸收过程可略而不计；图（b）表示以恒定的速率K,静脉滴注一个剂量D；若滴注所需时间为T,则K=D/To图（c）表示口服或肌肉注射一个剂量D,由于存在吸收过程，故图中分别用F和心代表吸收分数和一级吸收速率常数。
1.快速静脉注射
在图（町中所示一室模型的情况下，设在时间t,体内药物量为x,则按一级消除的假设，体内药量减少速率与当时的药量成正比，故有
dt
下列方程:
（5.1）
快速静脉注射
恒速静脉滴注
\心
口服或肌肉注射
f]k°
O
0
O
1
K
1K
1K
▼
（a）
（b）
（c）
图
（一）
初始条件为t=0,x=0,
容易解得
x=DeKt
（5-2）
注意到房室的容积为V,故c=x/V；记t=0时血药浓度为C。
，因此C0=D/V,则有
C=CQe~Kl（5.3）
这就是快速静脉注射（简称静注）一个剂量D时，符合一室模型的药物
及其血药浓度随时间递减的方程。
对方程3两边取对数得
lnC=lnC（）—A7
这表明在一室模型的情况下，将实测的c_t数据在以t为横轴，InC为纵轴的坐标系上作图，各个数据点应呈直线散布趋势。
据此，用图测法或最小二乘法拟合一条直线，其斜率为K,截距为InC。
，于是K和C°便可求得。
当然，如果数据点的散布明显地不是呈直线趋势,则可断言不宜采用一室模型来解释该药物在快速静脉注射时的体内
动力学过程。
在实际应用中，表征药物消除快慢常用的参数是生物半衰期，记为
tg它是指药物浓度降至原定值的一半所需的时间。
在方程（3）中令
t="/2,C=C0/2,可得
（5.4）
可见半衰期是常数，且与消除速率常数成反比。
例如，给一名志愿者一次静脉注射某药物lOOmg,测得给药后
一些时刻的血药浓度见下表，和在坐标系上作出各数据点，它们是呈直线散布趋势，故可采用一室模型。
一次静注lOOmg所得数据
t（h）
C（“g/〃〃）
InC
tlnC
r
0.5
5.52
1.7084
0.8542
0.25
2
5.42
1.6901
33802
4
3
5.32
1.6715
5.0144
9
6
4.80
1.5686
9.4117
36
12
4.10
1.4110
16.9318
144
24
2.94
1.0784
25.8818
576
47.5
9.1280
61.4741
769.25
如用最小二乘法拟合如下的直线方程
\nC=a-\-bt（5.5）
利用实测的C一t数据计算直线斜率和截距的公式为:
士EInC,
E<|fc*nC；
/-I八上1
n口-1=1
QCi为
Hf=li=l
（5.6）
其中n为C—t数据点的个数。
将上表中的有关数据代入（6）式得
b=-0.02744a=1.7386
于是，拟合数据点的直线方程为
lnC=1.7386-0.02744
与方程（4）对照，便得C。
和K的估计值为
Q=5.689fJLg/ml,K=0.0274L
进而，可得该药物的生物半衰期勺/2和表观分布容积v为
2•恒速静脉滴注在图（b）所示一室模型的情况不，体内药量x随时间t变化的微分方程如下:
dx
（5.7）
It
在初始条件x=0之下，可得其解为
（5.8）
其中0利用x=VC,由（8）式
得
C=“\-e~K,（59）
VK（丿
这就是恒速静脉滴注期间，符合一室模型的药物浓度随时间递增的方程。
假如t=T时，所给剂量D滴注完毕，则此后的血药浓度便按静
注射时的规律下降（如图二）,
不过此时初始浓度为K（）1一€kt/VK,故滴注停止后的c一
t方程（为区别起见，特记为C如下:
（5」0）
由此可见，我们可以从滴注停止后测得°—『数据，求得K和
V的估计值（心和T皆已知）
假如滴注总是持续进行，则由（10）式可知，血药浓度将趋于一个极限，记作
c”=[im冷i—八令（5.ii）
这个血药浓度称为稳态浓度，又称坪水平。
记在时刻t的血药浓度达到坪水平的分数为A-则有
-0.693r
（5.⑵
zl/2
可见达到稳态的快慢取决于消除速率常数K或半衰期，与滴注速率K无关。
例如，当滴注持续时间等于5倍半衰期时，由（12）式算得L=0.969,此时血药浓度约为坪水平彻97%。
3.口服或肌肉注射
在图（c）所示一室模型的情况下，设在时刻t,体内药量为x,吸收部位的药量为"a,则可建立如下的微分方程组
-=Kixt-Kx
（5」3）
dt…
dx,”
——=K（x,dt…
在初始条件t=0，£=FD,x=0ZF，可解得
K-K
（5」4）
从而血药浓度随时间变化的方程为
（5.15）
M=KaFD/VKa—K，则上式可写为
（5」6）
在通常情况下，吸收比消除快的多，即K“》K,故对于足够
大的t,血药浓度实际上是时间的单项指数函数，为区别起见，记为
C*=Me~Kt（5.17）
或lnC'lnM—A7（5.18）
据此可得K和M的估计值，然后计算足够大的t之前各个实测
浓度与按（5」7）式推算的C水与c值之差称为“剩余浓度”Cr:
cm严©.⑼
或InCr=InM-Kat（5.20）
据此可得K的估计值。
上述这种估计消除和吸收速率常数的方法称为剩余法。
（二）二室型
二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分，分别称为中央室和周边室。
中央室一般包括血液及血流丰富的组织（如心、肝、肾等）,周边室一般指血液供应少，药物不易进入的组织（如肌肉、皮肤、某些脂肪组织等）。
在快速静注的情况下常见的二室模型如图4-2所示。
D；
图中％代表中央室的容积，Vo代表药物从中央室消除的一级速率常数，*12和*21分别代表药物从中央室到周边室和反方向的一级转运速率常数，其余符号同前。
设在时刻t,中央室和周边室中的药物量分别为州和勺，则可写出下列微分方程组：
（5.14）
在初始条件=D,x2=°之下，可解得
（5.15）
其中a和B由下列关系式决定:
（5.16）
a+0二k、°+k\°+k“aP—*10^21
由于西=%c,故描述.血药浓度随时间变化的方程为
Q（a_幺21）-atD（g-0）-pt
Cxw+wr
r（—0）V,（a-Z?
）
（5.17）
令A=D（a-緒）/%（a-0）,3W0）/K（a-0）
则有C=Ae~al+Be~pl（4.18）
根据（4.18）式，利用实测C——t数据，用剩余法或电子计算机作曲线拟合，可得a、B、及A、B的值，而后按下列公式计算模型
参数:
D
A+B
A/3+Ba
A+B
kg
X\2
（4.⑼
=a+^-kw-k2[
这组公式不难从（4.17）、（4.18）式及A、B的定义导出。
（三）多次给药
在临床药物治疗中绝大多数药物都需要多次给药，以使血药浓度在足够长的一段时间内处于安全，有效的治疗范围。
因此，认识多次给药下血药浓度的变化规律是拟订合理的给药方案的基础。
这里，我们只讨论一室模型多次重复静活的情况。
假定某药在快速静注下，符合一室模型的动力学规律，那末，每隔一段时间T,静注一个剂量D时，血药浓度C随时间t将如何变化呢？
静注第一剂后，C—t关系为
其中Co=D/V,O，最低浓度为Coe~kr,记为
（Ci）„ux=Co（G）min=kr
不难理解，静注第二剂后，则有
（叽7+»叫（1+才）
G）釘（°2）唤严心（1+严）严
静注n剂后，就有
+•••+£
（1-<
=G）
1
q-Kt
1——
c丿
-（”一1旳
（5.21）
（5.22）
由此可知，重复静注n剂后，血药浓度随时间的变化规律为
0（5.23）
最高和最低稳态浓度分别为
（5.25）
Cn=
D
（5.26）
假如n充分大,使血药浓没达到稳态，那么，对（5.22）式取nf8的极限，使得稳态浓度的变化规律为
（5.24）
C（）
在一个给药间隔时间内，平均稳在浓度为
ro
（5.27）
1T（c^=-[
c0X
图4-4表示每隔6小时重复静注一个剂量D产生的C——t曲线
v必bo72tCk）
每關6小时重注剂盪D的C-七曲蚊
最后，我们举一个实例。
卡那霉素的治疗血药浓度范围通常为1°-25%/m/o假定该药在其个病人的生物半衰期为3小时，表观分布容积为15/,试问多次重复静注方案应该怎样？
首先，注意到最高和最低稳态浓度依赖于给药方案（（D和丫），两
者之比为£紅，故有
从而得
（5.28）
然后，将卡那霉素有效治疗范围的上、下限分别定为经多次给药所要达到的最高和最低稳态浓度，并将己知值代入（5.28）式得
丄华］
0.693110
=3.994.
«4（/?
）
最后利用（5.25）式、（5.26）式计算剂量：
（-兰艺x397）
D=V（\-e-Kr）（Cx）mM=\51-e3'x25=225（哗）
\丿
于是，新需的给药方案是每隔4小时静注卡那霉素225mgo
（注：
可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!
）
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