版慢性乙型肝炎防治指南全文版.docx

1、版慢性乙型肝炎防治指南全文版2019版：慢性乙型肝炎防治指南(全文版)中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年组织国内有关专家制订了慢性乙型肝炎防治指南(第1版)，并分别于2010年和2015年进行了更新。近4年来，国内外有关慢性HBV感染的基础和临床研究都取得了重要进展，为更好地规范慢性乙型肝炎(CHB)的预防、诊断和治疗，助力实现世界卫生组织(WHO)提出的2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的目标，再次更新本指南。本指南旨在帮助临床医师在CHB预防、诊断和治疗中做出合理决策，但并非强制性标准，也不可能包括或解决CHB诊治中的所有问题。因此，临床医师在面对某一患者时，应在充分

2、了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。基于相关研究进展和知识更新，现对本指南进行更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2两个级别，见表1(根据GRADE分级修订)。表1推荐意见的证据等级和推荐等级1术语慢性HBV感染：HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上。CHB：由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。HBV再激活(HBV reactivation)：HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV

3、DNA较基线升高2 lgIU/mL，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。HBeAg阴转(HBeAg clearance)：既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)：既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失，抗-HBe出现。乙型肝炎康复(Resolved hepatitis B)：曾有急性或CHB病史，现为HBsAg持续阴性、抗-HBs阳性或阴性、抗-HBc阳性、HBV DNA低于最低检测下限、丙氨酸转氨酶(ALT)在正常范围。病毒学突破(Virologic breakthrough)：核苷(酸)类似物(N

4、ucleoside/nucleotide analogues，NAs)治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低值升高1 lgIU/mL，或转阴性后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测确证，可有或无ALT升高。病毒学复发(Virologic relapse)：获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月2次检测HBV DNA均2103IU/mL。耐药(Drug resistance)：在抗病毒治疗过程中，检测到与HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示，抗病毒药物敏感性降低，并与基因耐药相关，称为表型耐药

5、(Phenotypic resistance)。针对1种抗病毒药物出现的耐药突变对另外1种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(Cross resistance)。至少对2种不同类别的NAs耐药，称为多重耐药(Multidrug resistance)。2流行病学和预防2.1流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，非洲地区和西太平洋地区占68%1。全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化和原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma)死亡分别占52%和38%。东南亚和西太

6、平洋地区一般人群的HBsAg流行率分别为2%(3 900万例)和6.2%(1.15亿例)。亚洲HBV地方性流行程度各不相同，多数亚洲地区为中至高流行区，少数为低流行区。2014年，中国疾病预防控制中心(CDC)对全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%2，与1992年比较，分别下降了96.7%、91.2%和55.1%。据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%6%，慢性HBV感染者约7 000万例，其中CHB患者约2 000万3 000万例3。HBV经母婴、血液(包括皮肤和黏膜微小创伤)和性接

7、触传播。在我国以母婴传播为主，占30%50%4，多发生在围生期，通过HBV阳性母亲的血液和体液传播。母亲的HBV DNA水平与新生儿感染HBV风险密切相关：HBeAg阳性、HBV DNA高水平母亲的新生儿更易发生母婴传播5。成人主要经血液和性接触传播。有注射毒品史、应用免疫抑制剂治疗的患者，既往有输血史、接受血液透析的患者，HCV感染者、HIV感染者、HBsAg阳性者的家庭成员、有接触血液或体液职业危险的卫生保健人员和公共安全工作人员、囚犯，以及未接种乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有较高的HBV感染风险6。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查，采取安全注射措施，经输血或血液制品传

8、播已较少发生。HBV也可经破损的皮肤或黏膜传播，如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙具等6。与HBV感染者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者、男男同性恋者，其感染HBV的危险性高7。HBV不经呼吸道和消化道传播。因此，日常学习、工作或生活接触，如在同一办公室工作(包括共用计算机等)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊和臭虫等)传播8。2.2预防2.2.1保护易感人群接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿9，15岁

9、以下未免疫人群和高危人群7,10。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1和6个月的程序，即接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2针和第3针。接种乙型肝炎疫苗越早越好。新生儿接种部位为上臂外侧三角肌或大腿前外侧中部肌内注射；儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。患重症疾病的新生儿，如极低出生体质量儿、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后，尽早接种第1针乙型肝炎疫苗。新生儿乙型肝炎疫苗的接种剂量：(1)重组酵母乙型肝炎疫苗每针次10 g，不论母亲HBsAg阳性与否；(2)重组中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)细胞乙型肝炎疫苗，每针次10

10、g或20 g，HBsAg阴性母亲的新生儿接种10 g；HBsAg阳性母亲的新生儿接种20 g。对成人建议接种3针20 g重组酵母乙型肝炎疫苗或20 g重组CHO细胞乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60 g)和针次；对0、1和6个月程序无应答者可再接种1针60 g或3针20 g乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60 g重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续30年11。因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫，但对高危人群或免疫功能低下者等可监测抗-HBs，如

11、抗-HBs10 mIU/mL，可再次接种1针乙型肝炎疫苗7。未感染过HBV的妇女在妊娠期间接种乙型肝炎疫苗是安全的12,13；除按常规程序接种外，加速疫苗接种程序(0、1和2个月程序)已被证明是可行和有效的14。意外暴露者是指其皮肤或黏膜接触HBsAg阳性或HBsAg不详患者的血液或体液，或被其污染的针头刺伤者。2.2.2管理传染源对首次确定的HBsAg阳性者，如符合传染病报告标准的，应按规定向当地CDC报告，并建议对其家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc检测，对易感者接种乙型肝炎疫苗。HBV感染者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平，与血清ALT、天冬氨酸转氨酶(AS

12、T)和胆红素水平无关。建议在不涉及入托、入学、入职的健康体格检查和医疗活动中，积极检测HBV感染标志物，以达到早期诊断、早期治疗、降低疾病危害的目的。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南慢性HBV感染者的监测和随访管理部分。慢性HBV感染者应避免与他人共用牙具、剃须刀、注射器及取血针等，禁止献血、捐献器官和捐献精子等，并定期接受医学随访。其家庭成员或性伴侣应尽早接种乙型肝炎疫苗。2.2.3切断传播途径大力推广安全注射(包括取血针和针灸针等针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准预防(Standard precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具应严格消毒。若性伴侣

13、为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侣的健康状况不明时，应使用安全套，以预防HBV和其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应尽量避免羊膜腔穿刺，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。推荐意见1：新生儿乙型肝炎疫苗预防(1)对于HBsAg阴性母亲的新生儿，在出生12 h内尽早接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1月龄和6月龄时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗(A1)。(2)对于HBsAg阳性母亲的新生儿，在出生12 h内尽早注射100 IU乙型肝炎免疫球蛋白(Hepatitis B immunoglobulin，HBIG)，同时在不同部位接种10 g重组

14、酵母乙型肝炎疫苗，并在1月龄和6月龄时分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗。建议对HBsAg阳性母亲所生儿童，于接种第3针乙型肝炎疫苗后12个月时进行HBsAg和抗-HBs检测。若HBsAg阴性、抗-HBs10 mIU/mL，可按0、1和6个月免疫程序再接种3针乙型肝炎疫苗；若HBsAg阳性，为免疫失败，应定期监测(A1)。(3)对于HBsAg不详母亲所生早产儿、低体质量儿，在出生12 h内尽早接种第1针乙型肝炎疫苗和HBIG；满1月龄后，再按0、1和6个月程序完成3针乙型肝炎疫苗免疫(A1)。(4)新生儿在出生12 h内接种乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)。推荐

15、意见2：对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的儿童，应及时进行补种。第1针与第2针间隔时间应28 d，第2针与第3针间隔时间应60 d(A1)。推荐意见3：对于免疫功能低下或无应答的成人，应增加疫苗接种剂量(如60 g)和针次；对3针免疫程序无应答者，可再接种l针60 g或3针20 g乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60 g重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。推荐意见4：意外暴露HBV者可按照以下方法处理(1)在伤口周围轻轻挤压，排出伤口中的血液，再对伤口用0.9%NaCl溶液冲洗，然后用消毒液处理(A1)。(2)应立即检测HBV D

16、NA、HBsAg，36个月后复查(A1)。(3)如接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性(抗-HBs10 mIU/mL)者，可不进行处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs10 mIU/mL或抗-HBs水平不详者，应立即注射HBIG 200400 IU，同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20 g)，于1个月和6个月后分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗(20 g)(A1)。推荐意见5：鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查中或就医时，进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查；对高危人群、孕妇、接受抗肿瘤(化学治疗或放射治疗)或免疫抑制剂或直接抗HCV药物治疗者

17、、HIV感染者，筛查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，对均阴性者，建议接种乙型肝炎疫苗(B1)。3病原学HBV属嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)，是有包膜的DNA病毒，基因组长约3.2103bp，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力较强，但65 中10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(Sodium taurocholate cotransporting polypeptide，N

18、TCP)作为受体进入肝细胞15。侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板，延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(Covalently closed circular DNA，cccDNA)。cccDNA半寿(衰)期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。HBV可以整合入宿主基因。HBV以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA。其中，3.5103bp大小的前基因组RNA(Pregenome RNA，pgRNA)可释放入外周血，血清HBV RNA水平可反映肝组织内cccDNA的活性，并可能与患者病毒学应答和预后有关16,17,18。HB

19、V至少有9个基因型(A型至I型)19。我国以B基因型和C基因型为主。B型和C型HBV感染者的母婴传播发生率高于其他基因型，C型与较早进展为肝细胞癌相关。HBV基因型与疾病进展和干扰素(IFN)治疗应答有关20,21,22。HBeAg阳性患者对IFN治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型23。4自然史及发病机制4.1自然史HBV感染的自然史主要取决于病毒和宿主相互作用，其中HBV感染时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及1岁以下婴幼儿的HBV感染慢性化风险为90%24，我国HBV感染者多为围生期或婴幼儿时期感染。HBV母婴阻断在全球取得了巨大成功25。我国对HBsAg阳性

20、母亲的新生儿已全面推广联合免疫(乙型肝炎疫苗联合HBIG)等措施，但仍有约5%7%新生儿发生母婴传播，其中HBeAg阳性孕妇中为7%11%，HBeAg阴性孕妇中为01%26,27。慢性HBV感染的自然史根据自然病程一般可划分为4个期28,29,30，即免疫耐受期(慢性HBV携带状态)、免疫清除期(HBeAg阳性CHB)、免疫控制期(非活动HBsAg携带状态)和再活动期(HBeAg阴性CHB)，见表2(详见临床诊断部分)。并非所有慢性HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。表2慢性HBV感染自然病程分期免疫清除期患者可出现自发性HBeAg血清

21、学转换，年发生率约为2%15%。年龄50岁，或已有肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，即使HBsAg消失，仍有可能发生肝细胞癌，但发生率较低34。未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%10%35，危险因素包括宿主(年龄较大、男性、发生HBeAg血清学转换时40岁、ALT持续升高36,37)，病毒(HBV DNA 2 000 IU/mL)，HBeAg持续阳性38，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝损伤因素(如嗜酒或肥胖等)35。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%35%35。非肝硬化HBV感染者的肝细胞癌年发生率为0.5%

22、1.0%35。肝硬化患者肝细胞癌年发生率为3%6%39,40,41。肝硬化、合并糖尿病、直系亲属中有肝癌者、血清HBsAg高水平、接触黄曲霉毒素等均与肝细胞癌高发相关35,42,43,44,45,46。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制能力。研究显示，即使HBeAg阴性、HBV DNA低水平，不论B基因型还是C基因型，HBsAg水平较高(1 000 IU/mL)者发生肝细胞癌的风险仍较高45,46。4.2发病机制慢性HBV感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV不直接杀伤肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或

23、反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至肝细胞癌的重要因素。非特异性(固有)免疫应答在HBV感染初期发挥重要作用，启动后续特异性(适应性)免疫应答47,48。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多种蛋白质成分，干扰Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(Retinoic acid inducible gene-，RIG-)两种抗病毒信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。CHB患者常表现为外周血中髓样树突状细胞(Myeloid dendritic cell, mDC)和浆样树突状细胞(Plasmacytoid dendritic cell，p

24、DC)频数降低，且mDC成熟障碍，pDC产生IFN能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱生HBV特异性T细胞的能力下降，不利于病毒清除。HBV特异性免疫应答在清除HBV中起主要作用49。主要组织相容性复合物(Major histocompatibility complex，MHC)类分子限制性的CD8细胞毒性T淋巴细胞可诱导病毒感染肝细胞凋亡，也可通过分泌IFN，以非细胞溶解机制抑制肝细胞内的HBV基因表达和复制50。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，产生细胞因子和增殖能力均显著降低，功能耗竭，可能是导致HBV持续感染的机制之一51。目前认为血清和肝组织中存在大量HBsAg，而HBsA

25、g特异性细胞毒性T淋巴细胞数量缺乏和(或)功能不足，是导致慢性HBV感染者发生免疫耐受的重要原因52。5实验室检查5.1HBV血清学检测传统HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM。血清HBsAg可由cccDNA转录为mRNA翻译产生，也可由整合人宿主基因组的HBV DNA序列转录翻译而来，HBsAg阳性表示HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示具备HBV免疫力，见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc IgM阳性多见于急性乙型肝炎，慢性HBV感染急性发作多表现为低水平阳性；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc IgG，只

26、要感染过HBV，不论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。近年来，HBsAg定量检测已在临床中被广泛应用，其水平可反映疾病分期与疾病进展风险，也可用于指导重组人干扰素和聚乙二醇干扰素(Peginterferon ，PegIFN)治疗。5.2HBV病毒学检测5.2.1HBV DNA定量主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。在抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著控制肝硬化进展和降低肝细胞癌发生风险53,54。HBV DNA定量采用实时定量聚合酶链反应法，检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。5.2.2HBV基因分型目前可鉴定出至少9种(A型至I型)HBV基

27、因型和1种未定基因型(J型)，一些基因型可分数种基因亚型。检测HBV基因型有助于预测IFN疗效，判断疾病预后55,56,57,58。5.2.3耐药突变株检测HBV是一个高变异的病毒，在反转录复制过程中，因RNA聚合酶和反转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可因抗病毒药物治疗诱导病毒变异，均可导致对抗病毒药物敏感性下降59。及时进行耐药突变株检测有助于临床医师判断耐药发生并尽早调整治疗方案。目前，临床常用的耐药检测方法包括反转录酶(Reverse transcriptase)区序列测定和线性探针反向杂交法(INNO-LI

28、PA试剂盒)。5.3HBV新型标志物检测5.3.1抗-HBc抗体定量新型双抗原夹心法可定量检测血清抗-HBc水平。在自然史研究中，免疫清除期和再活动期患者抗-HBc定量水平显著高于免疫耐受期和低复制期60,61。HBeAg阳性CHB患者基线抗-HBc定量水平可预测PegIFN和NAs的疗效62,63。此外，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明显正相关；尤其在ALT正常患者，抗-HBc定量水平和肝脏组织学炎症坏死程度呈显著正相关64。5.3.2HBV RNA定量与肝细胞内cccDNA转录活性有关，在评估NAs停药后复发风险方面值得深入研究65,66。目前存在的局限性在于不同研究团队采用的检测方法不

29、完全相同。5.3.3乙型肝炎病毒核心相关抗原(Hepatitis B core-related antigen，HBcrAg)是一种包含HBcAg、HBeAg、p22cr蛋白质的复合标志物，与肝细胞内cccDNA转录活性有关，在区分疾病分期、预测PegIFN和NAs抗病毒疗效，以及停药后复发、预测肝细胞癌发生风险等方面均有相关研究67,68,69,70。5.4血清生物化学检查715.4.1ALT和AST可在一定程度上反映肝细胞损伤程度，特别是长期病毒抑制患者ALT升高，应进一步分析评估原因72。5.4.2总胆红素(TBil)与胆红素生成、摄取、代谢和排泄有关，升高的主要原因为肝细胞损伤、肝内外

30、胆管阻塞、胆红素代谢异常和溶血。肝衰竭患者TBil可171 mol/L，或每天上升17.1 mol/L。5.4.3血清白蛋白反映肝脏合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同时也受到营养状况等的影响。5.4.4凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)及国际标准化比值(INR)反映肝脏凝血因子合成功能，对判断疾病进展及预后有重要价值。5.4.5血清-谷氨酰转肽酶(-GT)正常人血清中-GT主要来自肝脏，酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎并肝内外胆汁淤积时可显著升高。5.4.6血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)缺乏肝脏特异性，胆汁淤积刺激AL

31、P合成，其升高的肝源性需通过-GT或ALP同工酶水平升高加以确认。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展、预后和疗效评估。5.4.7甲胎蛋白(Alpha fetoprotein)及其异质体L3是诊断肝细胞癌的重要指标。应注意甲胎蛋白升高的幅度、动态变化，以及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析73。5.4.8维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白(Protein induced by vitamin K absence or antagonist-，PIVKA-)又名脱羧基凝血酶原(Des-carboxy prothrombin，DCP)，是诊断肝细胞癌的另一个重要指标，可与甲胎蛋白互为补充74。6肝纤维化无创诊断技术6.1AST和血小板比率指数(Aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)评分APRI是基于慢性HCV感染者数据研发的用于评估HCV相关肝纤维