成人Burkitt淋巴瘤治疗进展.pdf

1、文章编号(Article ID):1009 2137(2012)05 1289 04综述成人 Burkitt 淋巴瘤治疗进展李丽 综述，陈宝安*审校东南大学医学院附属中大医院血液科(江苏省医学重点学科)，江苏南京 210009摘要Burkitt 淋巴瘤是一种高度恶性的非霍奇金淋巴瘤。由于 Burkitt 淋巴瘤对化疗非常敏感，因此化疗依然是本病主要的治疗方案。生物制剂利妥昔单克隆抗体的问世，使 Burkitt 淋巴瘤患者的总生存率有了明显的提高，而骨髓移植、手术治疗及局部放疗对于本病也有一定的辅助治疗作用。本文主要对 Burkitt 淋巴瘤的治疗及常用的化疗方案进行综述。关键词Burkitt

2、淋巴瘤;治疗;化疗方案中图分类号R733 1文献标识码ATherapeutics of Burkitt Lymphoma in Adults ReviewLI Lireviewer，CHEN Bao-An*revisorDepartment of Hematology(Key Medical Discipline)，Zhongda Hospital，Southeast University Medical School，Nanjing 210009，JiangsuProvince，China*Corresponding Author:CHEN Bao-An，Senior Physician，P

3、rofessor Tel:(025)83272006 E-mail:cba8888 hotmail comAbstractBurkitt lymphoma is a highly aggressive non-Hodgkins lymphoma As Burkitt lymphoma cells are verysensitive to chemotherapy，chemotherapy is the major therapeutic schedule for this disease Rituximab raised the overallsurvival rate markedly Bo

4、ne marrow transplant，surgery and radiotherapy also demonstrated to have a supporting role forpatients with Burkitt lymphoma This review focus on research progress of the therapeutics and major regimens for thediseaseKey wordsBurkitt lymphoma;therapeutics;regimenJ Exp Hematol 2012;20(5):1289 1292基金项目

5、:江苏省医学重点学科资助(2011 12)*通讯作者:陈宝安，主任医师，教授、博士生导师 电话:(025)83272006 E-mail:cba8888 hotmail com2012 03 07 收稿;2012 04 23 接受Burkitt 淋巴瘤约占成人非何杰金淋巴瘤的1%5%，是一种罕见而又高度恶性的淋巴瘤，有特殊的病理学表现，常伴有 t(8，14)染色体异常，导致c-myc的高表达1。而 Burkitt 样淋巴瘤在病理上的诊断并不明确，有时会伴有其他染色体易位。最新WHO 分类系统将 Burkitt 样淋巴瘤归为 Burkitt 淋巴瘤的一种亚型2。Burkitt 淋巴瘤生长迅速，2

6、4 h 即可倍增，因此对本病的诊断应迅速并明确。Burkitt 淋巴瘤细胞是一群中等大小的 B 细胞，有较高的增值率和凋亡率，在组织切片上呈现特殊的“星空”现象3，免疫组织化学常表现为 CD19、CD20、CD22、CD79a 的阳性，在细胞遗传学上表现为c-myc 基因的易位4。根据临床特征、组织学形态、免疫表型及基因等，诊断一般并不困难5，一旦明确诊断应立即开始治疗。目前治疗 Burkitt 淋巴瘤主要有3 种策略:高强度、短周期化疗;类似 ALL 治疗方案;大剂量化疗后行自体干细胞移植6。根据病情进展程度，Burkitt 淋巴瘤可分为低危组与高危组;低危组指单个包快，最大直径小于 10

7、cm，乳酸脱氢酶水平正常;不符合低危组的病例均归为高危组。病情进展程度不同，治疗方案不同。化疗化疗是治疗 Burkitt 淋巴瘤的主要方法，包括使用大剂量的烷化剂，规律、短疗程化疗，以及大剂量全身化疗或鞘内注药(或两者同时进行)以预防中枢神经系统的浸润。由于肿瘤溶解综合症在本病中较为常见，因此在首次化疗中应充分水化、碱化尿液，必要时使用利尿剂、别嘌呤醇等7。2010 年美国NCCN指南推荐的化疗方案主要有以下几种。CALGB 9251 方案Rizzieri 等8 首先对 54 例组织学确诊为 Burkitt 淋巴瘤的患者使用 CALGB 9251 方案治疗。该方案共分9821中国实验血液学杂志

8、Journal of Experimental Hematology 2012;20(5):1289 12927 个疗程，其中第 2 至第 7 疗程行甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松鞘内注射以预防中枢神经系统浸润，并对于高危患者行颅脑照射。在 54 例患者中，43 例达到了完全缓解，中位缓解时间为 5 1 年，1 例死于化疗相关并发症。所有的复发病例均在治疗结束后16 个月内出现，且所有未达到完全缓解的病例均死于疾病进展，2 年总体生存(OS)率为 60%。该方案的骨髓抑制作用十分明显，93%的患者出现度骨髓抑制。10 例出现了严重的神经系统损伤，其中 5例为横断性脊髓炎，3 例为中枢神经系统损伤

9、，2 例为严重的周围神经系统病变。这 10 例患者均接受了颅脑照射，之后也都达到了完全缓解。CALGB9251 方案强度大，治疗时间相对较短，缓解期长，但骨髓抑制及神经系统毒性明显，在临床应用过程中应适当调整用药的剂量，以避免严重并发症。CODOX-M(标准或改良方案)Lacasce 等9 将确诊为 Burkitt 淋巴瘤的 14 例患者按上文标准分为两组:低危组(3 例)与高危组(11例)。低危组采用标准的 CODOX-M 方案 3 个疗程，高危组采用 CODOX-M 与 IVAC 交替共使用 4 个疗程，即 CODOX-M-IVAC-CODOX-M-IVAC。结 果 发现，86%(12 例

10、)病例达到完全缓解(低危组100%，高危组 81 8%)，余下 2 例随后死于原发病进展。无患者死于化疗相关并发症，在 IVAC 疗程中，100%患者出现 3 到 4 级白细胞及血小板减少，在CODOX-M 疗程中，74%患者出现3 到4 级白细胞减少，36%患者出现3 到4 级血小板减少。其他3 到4级化疗相关毒性只出现在单个病例，包括尿路感染，室上性心动过速，肺浸润以及 2 例导管相关的血栓。12 例完全缓解的患者中，9 例维持完全缓解，中位缓解期为 29 月，3 例患者复发。在 2 年的随访中，无进展生存率(PFS)与总活存率(OS)分别为:64%和71%，在高危组，PFS 与 OS 分

11、别为 60%和 60%。日本的 Maruyama 等10 在标准的 CODOX-M 方案基础上进行了剂量调整:减半四氢叶酸剂量;对于50 岁以上的患者，在 CODOX-M 疗程将环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和长春新碱的剂量降低 20%;在 IVAC 疗程中，将异环磷酰胺、VP-16 和阿糖胞苷的剂量降低 20%。该研究选取了 15 例新诊断的Burkitt 淋巴瘤患者为研究对象，使用剂量调整后的CODOX-M 方案进行一项临床试验。结果显示:87%的患者达到完全缓解，与标准剂量 CODOX-M方案接近。在平均 74 个月的随访中，达到完全缓解的患者持续缓解，预计 5 年 OS 及 PFS 为

12、75%。剂量调整的 CODOX-M 方案减少了某些化疗药的剂量，其 OS 反而高于标准方案，可能原因有以下三点:降低剂量后降低了化疗药的长期毒性，提高了远期生存率;两项临床试验样本数均较少，存在误差;亚洲和欧洲种族不同，对该方案的反应不同。化疗联合生物治疗利妥昔单克隆抗体为一种人鼠嵌合的抗 CD20 单克隆抗体，可与贯通细胞膜的 CD20 抗原结合，并引发B 细胞溶解的免疫反应11。由于 Burkitt 淋巴瘤细胞表达 CD20，利妥昔单克隆抗体可选择性地与其结合并诱导细胞凋亡。利妥昔单克隆抗体与化疗药同时使用，可增加完全缓解率与总生存率。剂量调整的 EPOCH 联合利妥昔单克隆抗体剂量调整的

13、 EPOCH 是在原 EPOCH 方案的基础上，根据患者每疗程后中性粒细胞或血小板的最低值，及时调整下一疗程的用量，以达到个体治疗的目的。Dunleavy 等12 选取了23 例新诊断为 Burkitt 淋巴瘤的患者进入临床试验，评价剂量调整的 EPOCH 联合利妥昔单克隆抗体治疗方案的疗效。该方案共分6 个疗程，21 天为 1 个周期。他们在标准的 EPOCH方案的基础上作了如下调整:当中性粒细胞绝对值0 5 109/L，依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺剂量均比上一周期增加 20%;如果在任何两个周期中性粒细胞绝对值 0 5 109/L，剂量不变;当 3 个或以上周期中性粒细胞绝对值 0 5 1

14、09/L，依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺的剂量均比上一周期减少20%;或当血小板绝对值 25 109/L，以上 3 种化疗药的剂量均比上一周期减少 20%。利妥昔单克隆抗体在每个疗程第 1 天使用，剂量为 375 mg/m2。经 6 个周期的治疗，完全缓解率为 100%。他们对这些患者进行了长达 27 个月的随访，其 OS 及 PFS均为100%，无事件生存率(EFS)率为95%。1 例患者发生了肿瘤溶解综合症，16%的患者出现发热或粒细胞缺乏，无治疗相关的死亡。与前 2 种化疗方案相比，剂量调整的 EPOCH 联合利妥昔单克隆抗体明显提高了患者的完全缓解率，降低了化疗毒性。HyperCVAD

15、与甲氨蝶呤、阿糖胞苷交替使用联合利妥昔单克隆抗体单用 HyperCVAD 方案治疗 Burkitt 淋巴瘤的效果有很大的年龄依赖性，60 岁以下患者完全缓解率为0921中国实验血液学杂志J Exp Hematol 2012;20(5)90%，治愈率为 70%，而 60 岁以上的患者完全缓解率为 67%，治愈率只有 15%。Thomas 等13 率先报道，HyperCVAD 与甲氨蝶呤、阿糖胞苷交替使用联合利妥昔单克隆抗体治疗 Burkitt 淋巴瘤的疗效。该方案共包括8 个疗程，奇数疗程为 hyper-CVAD 方案，偶数疗程为大剂量的甲氨蝶呤(3 g/m2)和阿糖胞苷，利妥昔单克隆抗体每个疗

16、程给药 2 次，剂量为375 mg/m2。为了防止中枢神经系统浸润，在每个周期均进行鞘内注药:甲氨蝶呤(12 mg)，阿糖胞苷(100 mg)。化疗结束后，86%的患者达到完全缓解，3 年 EFS、OS 分别为 80%、89%。与单用 Hyper-CVAD 方案相比，联合利妥昔单克隆抗体可提高EFS(P 0 01)与 OS(P=0 03)，对于年龄大于 60岁的老年患者来说，完全缓解率由 67%提高到 81%(P 0 01)。随后，Thomas 等14 又报道了单用 Hy-perCVAD 方案联合利妥昔单克隆抗体对于 Burkitt淋巴瘤也有相似的疗效，其中 60 岁以上患者 100%达到了完全缓解，5 年 OS 达到了 70%。因此利妥昔单克隆抗体联合 HyperCVAD 方案可以提高 Bur-kitt 淋巴瘤患者特别是老年患者的疗效。利妥昔单克隆抗体联合改良的 CODOX-M/IVAC方案麻省总医院癌症中心15 在改良的 CODOX-M/IVAC方案的基础上，加用利妥昔单克隆抗体治疗 Burkitt淋巴瘤患者。他们将 80 例确诊为 Burkitt 淋巴瘤患者随机分为2 组，40