药物基因检测位点及意义.docx

1、药物基因检测位点及意义检测项目名称基因位点检测意义氯吡格雷01CYP2C19*2(GA)细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶预测氯吡格雷抵抗风险，给出个体合适剂量，提高氯吡格雷疗效，降低无效用药风险。氯吡格雷为前药，体外无活性，口服经肠(ABCB1)吸收,入肝脏，经肝药酶CYP2C19*2、*3、*17代谢激活，其活性代谢产物，再经过PON1激活，才能发挥抗血小板的功效。CYP2C19*2、*3、*17及PON1酶活性决定了氯吡格雷的疗效。其中，CYP2C19*17突变后，氯吡格雷活性增强，敏感度高，出血风险高，需高度关注出血风险，尤其是蛛网膜下腔出血。02CYP2C19*3(GA)细胞色素氧

2、化酶2C19*3型，代谢酶60CYP2C19*17(CT) 细胞色素氧化酶2C19*17型，代谢酶152PON1(AG)对氧磷酶1，代谢酶氯吡格雷简化版（只测两个位点）01CYP2C19*2(GA)细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶仅仅判断氯吡格雷抵抗风险，只能测出部分抵抗患者，会有漏检，且不能判断出血风险。02CYP2C19*3(GA)细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶华法林69VKORC1(1639GA)维生素K环氧化物还原酶复合物1亚单位，靶点华法林经CYP2C9代谢后失活，基因突变者导致该药在体内蓄积，应减量；VKORC1为华法林作用靶点，基因突变者，对华法林敏感性增加，应减量。

3、VKORC1 CYP2C9用于起始剂量和维持剂量的计算，起始剂量给药五天后，转入维持剂量微调。缩短调药时间，降低血栓和出血等不良反应发生。12CYP2C9*3(1075AC)细胞色素氧化酶2C9*3型，代谢酶阿司匹林106PEAR1（GA）PEAR1 ：GG等位基因对阿司匹林抗血小板应答好； AAAG基因型，用阿司匹林（或结合氯吡格雷），PCI患者，心梗和死亡率高。预测疗效，给出个体化用量。硝酸甘油20ALDH2(1510GA)线粒体乙醛脱氢酶2，代谢酶30%50%的人携带有Lys504基因突变。突变者中42.4%，正常剂量硝酸甘油起效慢，应换药或联用其他抗心绞痛药物。预测硝酸甘油抵抗风险，避

4、免用药无效事件美托洛尔06CYP2D6(2850CT)细胞色素氧化酶2D6 2850位点多态性，代谢酶PM 弱代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少75%剂量。IM 中间代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少50%剂量。UM 超快代谢型：换药，用比索洛尔或卡维地洛。美托洛尔的副作用有头晕、头痛、乏力、四肢冰凉、心跳减慢、胸闷、血压忽高忽低等等。美托洛尔疗效和副作用受CYP2D6代谢酶影响，检测该基因判断患者代谢快慢，给出个体化用药剂量建议，提高疗效，降低副反应。08CYP2D6(100CT)细胞色素氧化酶2D6 100位点多态性，代谢酶10CYP2D6(1758GA)细胞色素氧化酶2D

5、6 1758位点多态性，代谢酶坎地沙坦64AGTR1(1166AC)I型血管紧张素II受体1166位点，靶点AA基因型心衰患者，使用坎地沙坦治疗，疗效应答比AC、（CC）型好。预测疗效。阿托伐他汀62ABCB1(3435TC)多耐药基因1的3435位点，药物转运体TT基因型，降脂效果最好，其次是CT型。CC型降脂效果较小。预测降脂效果13ABCB1(2677TG)多耐药基因1的2677位点，药物转运体GG基因型患者，阿托伐他汀治疗，降脂效果比GT、TT型者明显。预测降脂效果叶酸68MTHFR(677CT)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶1、677的TT基因型，叶酸转化为甲基叶酸受限，使用叶酸不能降

6、低血中同型半胱氨酸水平。应配合使用大剂量VB12。2、1298的CC基因型，叶酸转化为甲基叶酸受限，使用叶酸不能降低血中同型半胱氨酸水平。应配合使用大剂量VB12。检测叶酸代谢通路，通路受阻者，体内叶酸缺乏，各种代谢及合成不足，从而引发多种疾病，比如糖尿病，高血压、脑卒中、偏头痛、痴呆、动脉硬化、静脉血栓、精神疾病，胎儿发育异常等。93MTHFR(1298AC)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶质子泵抑制剂：奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑01CYP2C19*2(GA)细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶1、 治疗胃食管反流、胃溃疡、根除H.pylori等，PM、IM疗效好；2、 EM疗效不

7、理想，EM者应加用法莫替丁等；3、 UM者，换用雷贝拉唑。预测疗效，减少无效用药02CYP2C19*3(GA)细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶硫唑嘌呤巯嘌呤、硫鸟嘌呤19TPMT*3(TC)巯嘌呤甲基转移酶*3型，代谢酶TT基因型(*1/*1),酶活性正常，正常剂量给药。CC基因型（*3/*3），酶活性低，硫鸟嘌呤和嘌呤类似物毒性高，可使患者出现严重骨髓抑制，可致命，应减剂量。TC基因型(*1/*3)，减少剂量到正常起始剂量的30-70；CC基因型（*3/*3），巯嘌呤禁用或将剂量减少到正常起始剂量的6%，硫唑嘌呤减少剂量到正常起始剂量的10%，并将给药频率从每天一次减少到每周三次。并根据

8、骨髓抑制情况进一步调整药物剂量。硫鸟嘌呤给药情况类似。预测疗效及毒副作用：酶活性高，药物有效成分被代谢灭活的多，毒性低，疗效也减低，疾病复发率高。酶活性低，药物有效成分被灭活的少，疗效好，但副作用风险高，复发率低。糖皮质激素27PAI-1(4G/5G)纤溶酶原激活物抑制物-1，效应分子判断股骨头坏死的风险 ：PAI-1 4G/5G： 4G5G 高风险，5G低风险；ABCB1 C3435T：CC高风险 ；C T/TT低风险。风险较高： PAI-1及ABCB1均为高风险，即两个高风险，则风险度高。需高度关注骨骼反应，同时配伍用双膦酸盐。降低激素剂量并换用其他药物。风险度中等：PAI-1及ABCB1

9、中，有一个高风险，则风险度中等，需要关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双膦酸盐。风险度低：PAI-1及ABCB1均为低风险，则风险度低。但仍需关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双膦酸盐。糖皮质诱导的股骨头坏死患者平均年龄在35岁左右，正值壮年，若因为药物的副作用致残，很可惜。基因检测可以预测糖皮质激素诱导的股骨头坏死风险。筛查出高风险患者，配合使用双膦酸盐，预防股骨头坏死。62ABCB1(3435TC)多耐药基因1的3435位点，药物转运体环磷酰胺21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶1、GSTP1的AA和AG型，与GG型相比，血液毒性的风险较低，风险比低约

10、3倍。 2、GG和AG型的应答率较高，为71.5%；AA型的应答率仅为50%。预测毒性风险，减少伤害68MTHFR(677CT)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低。预测粘膜毒性氟尿嘧啶、卡培他滨18DPYD*2A(476002GA)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶1、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30% - 70% ，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、

11、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物。预测血液毒性，氟尿嘧啶、卡培他滨主要经过DPYD二氢嘧啶脱氢酶代谢灭活，DPYD二氢嘧啶脱氢酶活性高低 ，决定了氟尿嘧啶、卡培他滨的 毒性。DPYD活性高，能将80%的氟尿嘧啶、卡培他滨灭活，毒性小。DPYD活性降低，不能将氟尿嘧啶、卡培他滨灭活，其毒性会破坏正常组织，引发毒性。153DPYD*13(1679TG)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶154DPYD(2846 TA)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶紫杉醇62ABCB1(3435TC)多耐药基因1的3435位点，药物转运体TT和C

12、T基因型，紫杉醇类治疗，血液毒性和神经毒性发生率高，疾病控制率和总的生存率，较CC基因型低。预测效果和神经毒性风险铂类21GSTP1(313AG) 谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶AA基因型，出现毒副作用的风险最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用风险最低，生存率较高。29XRCC1(1196TC)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。预测疗效，无效者建议换药伊立替康15UGT1A1*6(211GA)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*6型，代谢酶预测

13、致死性、迟发性腹泻风险16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*28型，代谢酶替莫唑胺34MGMT(2661500AG)O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶位点，药物效应相关基因AA基因型，MGMT表达水平最高，替莫唑胺IC50药物剂量最高；AG基因型其次；GG基因型，MGMT表达水平最低，替莫唑胺IC50药物剂量低，最敏感，预后较AA型和AG型好。预测疗效，MGMT表达沉默（即不修复烷化剂的损伤），疗效好，否则，替莫唑胺疗效差。35MGMT(66GA)O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶66位点，药物效应相关基因神经胶质瘤：替莫唑胺+放疗治疗，A意味着MGMT甲基化，

14、替莫唑胺结合放疗，预后较好。同上甲氨蝶呤68MTHFR(677CT)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低，可用较高剂量。93MTHFR(1298AC)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶CC基因型，粘膜毒性和ADR比AC和AA型高。AC型毒性较低。AA型毒性低，患者甚至可使用较高剂量，以获得较好疗效。检测叶酸代谢酶的意义在于，此酶活性高低，与疗效和副作用直接相关。酶活性高者，叶酸代谢通路畅通，甲氨蝶呤治疗，发生副作用风险低，但药物敏感性也相对较低。酶活性低者，叶酸代谢通路受阻，甲氨蝶呤治疗，发生副作用风险高，但药物敏感性好。通过检

15、测MTHFR基因，可预判甲氨蝶呤的疗效及黏膜炎和血液学毒性。给出个体化用药剂量，提高疗效，降低副作用。胰岛素126IRS1(CT)胰岛素受体底物1，靶点T等位基因者，胰岛素抵抗检测胰岛素抵抗霉酚酸酯85IMPDH2(7766AG)肌苷5-单磷酸脱氢酶2，靶点（用免疫抑制剂，需测）AA、GA基因型，免疫抑制效果较好，GG型效果弱于GA与AA型。检测免疫抑制效果。同时提醒：免疫抑制效果好者，发生感染的风险也高，需要给予更多关注，及时调整剂量。98UGT1A8*2(518CG)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族，多肽A8的*2型，代谢酶（脏器移植患者，可选择性检测）出现腹泻的风险，CC基因型最高，CG其次，GG基因型最低。预测霉酚酸酯的腹泻风险。慢代谢者的感染风险也较高。94TNF-(308GA)肿瘤坏死因子基因308位点，药物效应基因（脏器移植患者，选择检测）肾移植患者，AA和AG基因型，