药物基因检测位点及意义.docx

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药物基因检测位点及意义

检测项目名称

基因位点

检测意义

氯吡格雷

01CYP2C19*2（G>A）

细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶

预测氯吡格雷抵抗风险，给出个体合适剂量，提高氯吡格雷疗效，降低无效用药风险。

氯吡格雷为前药，体外无活性，口服经肠（ABCB1）吸收,入肝脏，经肝药酶CYP2C19*2、*3、*17代谢激活，其活性代谢产物，再经过PON1激活，才能发挥抗血小板的功效。

CYP2C19*2、*3、*17及PON1酶活性决定了氯吡格雷的疗效。

其中，CYP2C19*17突变后，氯吡格雷活性增强，敏感度高，出血风险高，需高度关注出血风险，尤其是蛛网膜下腔出血。

02CYP2C19*3（G>A）

细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶

60CYP2C19*17（C>T）

细胞色素氧化酶2C19*17型，代谢酶

152PON1（A>G）

对氧磷酶1，代谢酶

氯吡格雷简化版

（只测两个位点）

01CYP2C19*2（G>A）

细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶

仅仅判断氯吡格雷抵抗风险，只能测出部分抵抗患者，会有漏检，且不能判断出血风险。

02CYP2C19*3（G>A）

细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶

华法林

69VKORC1（1639G>A）

维生素K环氧化物还原酶复合物1亚单位，靶点

华法林经CYP2C9代谢后失活，基因突变者导致该药在体内蓄积，应减量；VKORC1为华法林作用靶点，基因突变者，对华法林敏感性增加，应减量。

VKORC1CYP2C9用于起始剂量和维持剂量的计算，起始剂量给药五天后，转入维持剂量微调。

缩短调药时间，降低血栓和出血等不良反应发生。

12CYP2C9*3（1075A>C）

细胞色素氧化酶2C9*3型，代谢酶

阿司匹林

106PEAR1（G>A）

PEAR1：

GG等位基因对阿司匹林抗血小板应答好；AA\AG基因型，用阿司匹林（或结合氯吡格雷），PCI患者，心梗和死亡率高。

预测疗效，给出个体化用量。

硝酸甘油

20ALDH2（1510G>A）

线粒体乙醛脱氢酶2，代谢酶

30%~50%的人携带有Lys504基因突变。

突变者中42.4%，正常剂量硝酸甘油起效慢，应换药或联用其他抗心绞痛药物。

预测硝酸甘油抵抗风险，避免用药无效事件

美托洛尔

06CYP2D6（2850C>T）

细胞色素氧化酶2D62850位点多态性，代谢酶

PM弱代谢型：

换药，用比索洛尔或卡维地洛。

或减少75%剂量。

IM中间代谢型：

换药，用比索洛尔或卡维地洛。

或减少50%剂量。

UM超快代谢型：

换药，用比索洛尔或卡维地洛。

美托洛尔的副作用有头晕、头痛、乏力、四肢冰凉、心跳减慢、胸闷、血压忽高忽低等等。

美托洛尔疗效和副作用受CYP2D6代谢酶影响，检测该基因判断患者代谢快慢，给出个体化用药剂量建议，提高疗效，降低副反应。

08CYP2D6（100C>T）

细胞色素氧化酶2D6100位点多态性，代谢酶

10CYP2D6（1758G>A）

细胞色素氧化酶2D61758位点多态性，代谢酶

坎地沙坦

64AGTR1（1166A>C）

I型血管紧张素II受体1166位点，靶点

AA基因型心衰患者，使用坎地沙坦治疗，疗效应答比AC、（CC）型好。

预测疗效。

阿托伐他汀

62ABCB1（3435T>C）

多耐药基因1的3435位点，药物转运体

TT基因型，降脂效果最好，其次是CT型。

CC型降脂效果较小。

预测降脂效果

13ABCB1（2677T>G）

多耐药基因1的2677位点，药物转运体

GG基因型患者，阿托伐他汀治疗，降脂效果比GT、TT型者明显。

预测降脂效果

叶酸

68MTHFR（677C>T）

亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶

1、677的TT基因型，叶酸转化为甲基叶酸受限，使用叶酸不能降低血中同型半胱氨酸水平。

应配合使用大剂量VB12。

2、1298的CC基因型，叶酸转化为甲基叶酸受限，使用叶酸不能降低血中同型半胱氨酸水平。

应配合使用大剂量VB12。

检测叶酸代谢通路，通路受阻者，体内叶酸缺乏，各种代谢及合成不足，从而引发多种疾病，比如糖尿病，高血压、脑卒中、偏头痛、痴呆、动脉硬化、静脉血栓、精神疾病，胎儿发育异常等。

93MTHFR（1298A>C）

亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶

质子泵抑制剂：

奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑

01CYP2C19*2（G>A）

细胞色素氧化酶2C19*2型，代谢酶

1、治疗胃食管反流、胃溃疡、根除H.pylori等，PM、IM疗效好；

2、EM疗效不理想，EM者应加用法莫替丁等；

3、UM者，换用雷贝拉唑。

预测疗效，减少无效用药

02CYP2C19*3（G>A）

细胞色素氧化酶2C19*3型，代谢酶

硫唑嘌呤

巯嘌呤、硫鸟嘌呤

19TPMT*3（T>C）

巯嘌呤甲基转移酶*3型，代谢酶

TT基因型（*1/*1）,酶活性正常，正常剂量给药。

CC基因型（*3/*3），酶活性低，硫鸟嘌呤和嘌呤类似物毒性高，可使患者出现严重骨髓抑制，可致命，应减剂量。

TC基因型（*1/*3），减少剂量到正常起始剂量的30-70；CC基因型（*3/*3），巯嘌呤禁用或将剂量减少到正常起始剂量的6%，硫唑嘌呤减少剂量到正常起始剂量的10%，并将给药频率从每天一次减少到每周三次。

并根据骨髓抑制情况进一步调整药物剂量。

硫鸟嘌呤给药情况类似。

预测疗效及毒副作用：

酶活性高，药物有效成分被代谢灭活的多，毒性低，疗效也减低，疾病复发率高。

酶活性低，药物有效成分被灭活的少，疗效好，但副作用风险高，复发率低。

糖皮质激素

27PAI-1（4G/5G）

纤溶酶原激活物抑制物-1，效应分子

判断股骨头坏死的风险：

PAI-14G/5G：

4G5G高风险，5G低风险；ABCB1C3435T：

CC高风险；CT/TT低风险。

风险较高：

PAI-1及ABCB1均为高风险，即两个高风险，则风险度高。

需高度关注骨骼反应，同时配伍用双膦酸盐。

降低激素剂量并换用其他药物。

风险度中等：

PAI-1及ABCB1中，有一个高风险，则风险度中等，需要关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双膦酸盐。

风险度低：

PAI-1及ABCB1均为低风险，则风险度低。

但仍需关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双膦酸盐。

糖皮质诱导的股骨头坏死患者平均年龄在35岁左右，正值壮年，若因为药物的副作用致残，很可惜。

基因检测可以预测糖皮质激素诱导的股骨头坏死风险。

筛查出高风险患者，配合使用双膦酸盐，预防股骨头坏死。

62ABCB1（3435T>C）

多耐药基因1的3435位点，药物转运体

环磷酰胺

21GSTP1（313A>G）

谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶

1、GSTP1的AA和AG型，与GG型相比，血液毒性的风险较低，风险比低约3倍。

2、GG和AG型的应答率较高，为71.5%；AA型的应答率仅为50%。

预测毒性风险，减少伤害

68MTHFR（677C>T）

亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶

TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低。

预测粘膜毒性

氟尿嘧啶、卡培他滨

18DPYD*2A（476002G>A）

二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶

1、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：

DPD活性正常，5-FU使用标准剂量

2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：

DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%

3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：

DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物。

预测血液毒性，氟尿嘧啶、卡培他滨主要经过DPYD二氢嘧啶脱氢酶代谢灭活，DPYD二氢嘧啶脱氢酶活性高低，决定了氟尿嘧啶、卡培他滨的毒性。

DPYD活性高，能将80%的氟尿嘧啶、卡培他滨灭活，毒性小。

DPYD活性降低，不能将氟尿嘧啶、卡培他滨灭活，其毒性会破坏正常组织，引发毒性。

153DPYD*13（1679T>G）

二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶

154DPYD（2846T>A）

二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶

紫杉醇

62ABCB1（3435T>C）

多耐药基因1的3435位点，药物转运体

TT和CT基因型，紫杉醇类治疗，血液毒性和神经毒性发生率高，疾病控制率和总的生存率，较CC基因型低。

预测效果和神经毒性风险

铂类

21GSTP1（313A>G）

谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶

AA基因型，出现毒副作用的风险最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用风险最低，生存率较高。

29XRCC1（1196T>C）

X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因

CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。

预测疗效，无效者建议换药

伊立替康

15UGT1A1*6（211G>A）

UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*6型，代谢酶

预测致死性、迟发性腹泻风险

16UGT1A1*28（TA6/7）

UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*28型，代谢酶

替莫唑胺

34MGMT（2661500A>G）

O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶位点，药物效应相关基因

AA基因型，MGMT表达水平最高，替莫唑胺IC50药物剂量最高；AG基因型其次；GG基因型，MGMT表达水平最低，替莫唑胺IC50药物剂量低，最敏感，预后较AA型和AG型好。

预测疗效，MGMT表达沉默（即不修复烷化剂的损伤），疗效好，否则，替莫唑胺疗效差。

35MGMT（66G>A）

O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶66位点，药物效应相关基因

神经胶质瘤：

替莫唑胺+放疗治疗，A意味着MGMT甲基化，替莫唑胺结合放疗，预后较好。

同上

甲氨蝶呤

68MTHFR（677C>T）

亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶

TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低，可用较高剂量。

93MTHFR（1298A>C）

亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶

CC基因型，粘膜毒性和ADR比AC和AA型高。

AC型毒性较低。

AA型毒性低，患者甚至可使用较高剂量，以获得较好疗效。

检测叶酸代谢酶的意义在于，此酶活性高低，与疗效和副作用直接相关。

酶活性高者，叶酸代谢通路畅通，甲氨蝶呤治疗，发生副作用风险低，但药物敏感性也相对较低。

酶活性低者，叶酸代谢通路受阻，甲氨蝶呤治疗，发生副作用风险高，但药物敏感性好。

通过检测MTHFR基因，可预判甲氨蝶呤的疗效及黏膜炎和血液学毒性。

给出个体化用药剂量，提高疗效，降低副作用。

胰岛素

126IRS1（C>T）

胰岛素受体底物1，靶点

T等位基因者，胰岛素抵抗

检测胰岛素抵抗

霉酚酸酯

85IMPDH2（7766A>G）

肌苷5'-单磷酸脱氢酶2，靶点

（用免疫抑制剂，需测）

AA、GA基因型，免疫抑制效果较好，GG型效果弱于GA与AA型。

检测免疫抑制效果。

同时提醒：

免疫抑制效果好者，发生感染的风险也高，需要给予更多关注，及时调整剂量。

98UGT1A8*2（518C>G）

UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族，多肽A8的*2型，代谢酶

（脏器移植患者，可选择性检测）

出现腹泻的风险，CC基因型最高，CG其次，GG基因型最低。

预测霉酚酸酯的腹泻风险。

慢代谢者的感染风险也较高。

94TNF-α（308G>A）

肿瘤坏死因子基因308位点，药物效应基因

（脏器移植患者，选择检测）

肾移植患者，AA和AG基因型，