感染相关生物标志物临床意义解读专家共识（完整版）.docx

1、感染相关生物标志物临床意义解读专家共识(完整版)感染性疾病的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会遇到困难，如某 些老年性肺炎，可以无发热，或仅有轻微发热，也可缺少呼吸道症状，可 能只表现为意识的某些改变，在这种情况下如没有实验室相关检测指标的 帮助就可能发生误诊。某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现, 如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主病(GVHD)及隐源性机化性肺 炎(CO P)等,此时感染相关生物标志物的检测对鉴别诊断的参考意义更大。 除感染性疾病的诊断外，某些生物标志物对判定患者的预后与确定抗感染 疗程也有较大帮助，甚至也能在一定程度上帮助区别引起感染的致病原(细 菌、真菌

2、、结核、病毒)。基于以上原因，中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)决定编写此 共识，争取尽量系统、客观、全面地向临床医生介绍常用的和即将在临床 推广的与感染相关的重要生物标志物，以供大家在临床实践中参考。需要 指出的是，没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭 某个生物标志物的改变来诊断疾病，只有结合、参照患者的临床表现与其 他实验室检查结果，才能做出正确的判断。一、传统细菌感染生物标志物1 .外周血白细胞总数及分类：外周血白细胞是临床初步鉴别感染与否的 最基本、最常用的指标，主要观察白细胞计数及分类比例，但因影响因素 极多，特异性不高，故需结合临床表现及其他实验室指标

3、综合判断。m细胞升高合并中性粒细胞比例升高常提示急性细菌性感染，特别是革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等）感染。少数病毒 感染，如流行性乙型脑炎和流行性出血热也可有上述表现。此外，血液与 实体肿瘤、血管炎、成人still病及肾上腺皮质激素的使用等多种非感染原 因，也可引起白细胞及中性粒细胞升高。其生理性增高见于新生儿、月经 期、妊娠、分娩及情绪变化等。白细胞总数升高合并淋巴细胞比例升高常 提示急性病毒感染，如传染性单核细胞增多症，若长期持续升高，需注意 与血液系统疾病，如白血病等进行鉴别。白细胞升高合并嗜酸粒细胞比例 升高常提示寄生虫感染，也可见于结核、变态反应、肿瘤及

4、药物等原因。 病毒、非典型病原体（如支原体、衣原体、立克次体等）及某些原虫（如疟原 虫、黑热病原虫）感染可致白细胞减少，在细菌感染中白细胞减少常见于沙 门菌感染、结核和布鲁菌病；白细胞正常或减少同时合并嗜酸粒细胞下降 常提示沙门菌感染。应当注意的是，除上述情况外，某些细菌引起的严重 感染（如脓毒症）时，白细胞总数也可显著减少，常提示病情危重。白细胞 检查虽特异性不强，却是感染性疾病重要且不可缺少的实验室检查项目, 在大多数细菌感染中，白细胞的改变能在一定程度上反映疗效与预后。应 当强调，自从血常规自动化检测推广以来，实验室基本已不再报告中性粒 细胞杆状核与分叶核的比例。本共识认为，在除外血液病

5、的前提下，本项 检查结果对鉴别诊断与病情观察均有帮助，应提倡在显微镜下检测并报告 中性粒细胞的核左移与否。2 .红细胞沉降率（ESR） : ESR为炎症反应的非特异性指标，对鉴别感染、评价感染严重程度和预后的临床意义均不大，且会受感染之外的多种因素影响，如风湿热、恶性肿瘤、妊娠及贫血等。ESR升高对诊断风湿性疾病的价值远高于感染性疾病且常用于观察疾病的活动性。感染性疾病中ESR 检测只对结核或植入物继发感染的诊断有一定参考价值。3 .中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分：NAP是一种细胞内水解酶，主要 存在于成熟中性粒细胞中，是粒细胞功能的标志酶之一，测定其活力的高 低对于某些疾病的鉴别诊断和疗

6、效观察有参考价值。经过HE染色等处理, 用显微油镜观察100个成熟中性粒细胞，根据每个细胞质内颗粒多少分成 5级，分别为0 4分。健康人NAP活性较弱，阳性率约为10% 40% 左右，积分值40 80分。当发生感染或其他炎症反应时，可促进粒细胞 释放入血，并增强成熟中性粒细胞的趋化及吞噬杀菌功能，使中性粒细胞 NAP积分增高.临床上常用NAP积分来鉴别白细胞异常增高的疾病，如 慢性粒细胞白血病和类白血病反应(前者减低，后者升高)。NAP积分也可 以作为鉴别细菌性感染和病毒及支原体等非典型病原体感染的指标之一, 在细菌感染时NAP积分增高明显，而病毒及支原体等非典型病原体感染 时变化丕明显或稍增

7、高一某些自身免疫性疾病也常表现为发热，全身炎症 反应增强，往往会被误认为感染。而NAP积分在类风湿性关节炎、系统 性红斑狼疮及强直性脊柱炎等疾病中与正常对照无明显差异。临床上也可 出现非感染性疾病时NAP积分增高的现象，如外科手术后、使用集落刺 激因子(CSF)后及某些肿瘤(如肝癌、胃癌)等。生理情况下如妊娠时也可出 现NAP积分增高。血液系统疾病中的真性红细胞增多症、再生障碍性贪 血及急性淋巴细胞白血病等也可导致NAP积分增高。NAP积分降低主要 见于慢性粒细胞白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿及恶性组织细胞病等。NAP积分的影响因素相对较少，在诊断细菌性感染时是一项比较稳定的指 标，有助于与血

8、液病或风湿病等鉴别，但因其操作相对繁琐，不能为临床 提供快速简便的实验室结果，目前在临床应用已不广泛，但仍不失为一个 有意义的生物标志物。4 . C反应蛋白(CRP) : CRP是急性时相反应蛋白之一，是一个敏感的炎症 指标，常于疾病初发的6 8 h开始升高，24 48 h达到高峰，升高幅度 与感染或炎症严重程度呈正相关。CRP检测快速、便捷，不受年龄、性别、 贫血与否等因素的影响，且较白细胞计数变化更具特异性。近年来，临床 实验室采用了超敏感检测技术，能准确检测低浓度的CRP,提高了试验本 身的敏感度和准确度，称为超敏CRP。细菌感染时，血清CRP可呈中等 至较高程度升高，80%的患者CRP

9、超过100 mg/L , 88% 94%的患者超 过50 mg/L。病毒感染时，CRP的水平多正常或轻度升高。定量测定脑脊 液及其他浆膜腔积液中的CRP水平亦可对脑膜炎和浆膜腔炎症的鉴别诊 断有一定帮助。但CRP的特异性并不高，在许多非感染性疾病如外伤、手 术、心肌梗死、恶性肿瘤，特别是自身免疫性疾病时也可显著升高。CRP 水平与感染范围和感染严重程度有一定关系，当CRP水平为10 99 mg/L 时多提示局灶性或浅表性感染，100 mg/L时多提示脓毒症或侵袭性感 染。但其对重症感染及血流感染的预测价值不如降钙素原(PCT)。血清CRP 水平动态变化的过程在一定程度上可以用来预测感染性疾病的

10、预后和复 发，并可用来评估抗菌治疗的反应。英国胸科协会制定的指南中推荐，监 测CRP水平是评价社区获得性肺炎(CAP)治疗成败的有用指标。CRP 0.5 ug/L时强烈提示合并细菌感染， 但PCT未增高并不能完全排除感染39。临床常见可引起PCT增高的非 感染性疾病有胰腺炎、缺血性肠病、肺水肿、严重创伤、手术、热休克及 甲状腺髓样癌等。终末期肾病患者PCT增高，可能与生物标志物的清除下 降有关。PCT是目前临床常用且参考意义较大的重要细菌感染生物标志物，但仅用 PCT来鉴别感染与否并不可靠。目前主要用于全身重症细菌感染的诊断， 也可根据其动态变化判断感染的严重程度、治疗效果、评估预后并指导抗

11、菌药物治疗的启动及停用。PCT在局灶性感染中往往正常或仅有轻度增高, 因此不能作为细菌感染的唯一判断标准。但PCT在一些非细菌感染引起的 发热中往往不会增高，因此可以作为发热的病原学及病因学判断的辅助指 标。与其他标志物同样，在应用中也要注意结合患者临床表现及联合其他 生物标志物一起进行动态评价。2 .IL-6: IL-6是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因 子，可促进肝脏产生急性阶段反应物如CRP ,同时也可刺激和改变骨髓细 胞，产生更多的多形核白细胞。在炎症反应中，IL-6的升高早于其他细胞 因子，也早于CRP和PCT,而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染 的早期诊断。细

12、菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2 h达高峰，其升高水 平与感染的严重程度相一致，但IL-6用来鉴别感染与非感染的特异性不如 匹！租CBE-某些非感染状态下也可以出现IL-6升高，如手术、创伤、 无菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。IL-6也可用来评价感染严重程度 和判断预后，当IL-61000 !ug/L时提示预后不良40。动态观察IL-6 水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应，但其确切的临床应 用价值还有待更多的研究结果支持。IL-6的检测方法主要有生物学检测方 法和免疫学检测方法。前者因操作复杂、周期长且需细胞培养等，目前已 较少用。后者是临床常用的检测方法，已有商品化试剂盒

13、供应，如IL-6电 化学发光免疫分析试剂盒等。由于内毒素和一些细胞因子可能诱导IL-6产 生，标本最好采集在无内毒素的试管内，迅速分离血清、冷藏。健康人血 清中IL-6含量极低，各地报道的正常参考值因所采用的方法和实验条件不 同而差异较大，因此各实验室自己正常参考值的确定十分重要。IL-6检测 的相对优势在于急性感染的早期发现。3 .肺炎链球菌尿抗原：肺炎链球菌是CAP的最重要致病细菌，属难培养 的苛养菌之一。传统的细菌培养方法阳性率低、周期长，再加上使用 抗生素后阳性率更低等因素限制了其诊断价值。用体外快速免疫层析检测 方法测定患者尿液肺炎链球菌抗原，可作为肺炎链球菌肺炎的辅助诊断41o尿抗

14、原检测法操作简单、快速，且特异性较高，不受初始抗菌药物 使用的影响。早期研究报道其敏感度为50% 80% ,特异度90%42,43,44,当整合了 13种血清型肺炎链球菌的特异多糖抗原后, 其检测的敏感度可达97% ,特异度接近100%45o Monno等46对1 414例CAP患者的回顾性研究结果显示，该方法敏感度显著高于痰培养 和血培养；李洁等47的研究也得到类似结论。此外，当肺炎患者合并其 他器官肺炎链球菌感染时，也可针对相应感染部位的体液，如胸腔积液、 脑脊液等进行抗原检测，以提高检出率41。该方法的缺陷是感染肺炎链 球菌后该抗原持续存在，3个月后浓缩尿检测仍为阳性，最长可维持1年 以

15、上48,既往发生过肺炎链球菌感染者可能出现假阳性，因此不适用于 复发病例的检测，也较难区分现症与既往感染。4 .嗜肺军团菌尿抗原：军团菌属种类繁多，目前已确认的有52种，70 多个血清型，常见的有嗜肺军团菌(Legionellli pneumophila , LP)、米克 戴德军团菌、杜莫夫军团菌、佐丹军团菌、博兹曼军团菌及长滩军团菌等， 其中与人类疾病关系最为密切的是LP,目前已发现有16个血清型，我国 军团菌月市炎以LP1和LP6为主49.军团菌感染患者的尿液中可排出一种 具有热稳定性及抗胰蛋白酶活性的抗原，其在尿液中的浓度是血清中的 30 100倍。尿抗原可在发病1 d内即被检测到，大约

16、可在体内持续存在 至有效抗菌治疗的数日或数周后50。因此，可通过测定尿抗原来实现军团菌感染的快速、早期诊断。军团菌体外培养困难，阳性率极低，目前尿 抗原检测法是国外诊断军团菌肺炎的一线方法，2012年的荷兰成人CAP 指南中甚至建议所有的重症CAP患者，在入院后均应检测军团菌尿抗原51o该方法准确性较好，其诊断LP1型军团菌感染的敏感度为80% 90% ,特异度99.5%52。其敏感度还可能与患者感染类型有关，如旅 游相关性、社区获得性及医院获得性军团菌感染患者的检测敏感度分别为 94%、76% - 87%和44% 46%53。军团菌尿抗原阳性与否也可能与疾 病严重程度相关，轻症患者尿抗原敏感

17、度为40% 53% ,而重症患者的敏 感度可达88% - 100%54o用浓缩的尿标本可提高检测的敏感度55。尿抗原检测法的缺点在于目前仅限于诊断LP1型军团菌，有文献报道在用 来检测其他菌种及血清型时其敏感度可下降至29% - 31%56,可能会导 致漏诊。此外，部分患者抗原转阴时间过长，不能确定是新近感染还是既 往感染。三、可能有临床应用价值的细菌感染生物标志物近年来，国内外关于一些新的特异性标志物对细菌感染或脓毒症早期诊断 价值的研究日益增多，如可溶性髓系细胞表达触发受体-l(TREM-l)、肾 上腺髓质素(ADM)、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)、SCD14 亚型(Pr

18、esepsin)和脂多糖结合蛋白(LBP)等被认为是较有价值的脓毒症早 期诊断和预后判断的标志物，将来有可能应用到临床。1 . TREM-1 : TREM-1是与感染相关的免疫球蛋白超家族受体成员之一， sTREM-1是其可溶性形式。sTREM-1在急性炎症反应时在中性粒细胞及 单核/巨噬细胞表面表达，释放于血液或体液，出现早，半衰期较短57。 其增高可见于细菌性脑膜炎、细菌性胸腔积液、慢阻肺合并感染和脓毒血 症等患者；而在非感染性炎症疾病中很少或者不表达，提示其可作为诊断细菌感染的较特异的指标58。Gibot等59发现，通过测定支气管肺泡 灌洗液(BALF)中sTERM-1水平鉴别诊断细菌或

19、真菌性肺炎的敏感度达 98%特异度为90%，是最强的独立预测因子之一另一项研究结果表明， 血浆中sTREM-l诊断ICU患者细菌感染的敏感度达96%特异度为89% , 阳性似然比为8.6(95%CI为3.8 21.5),阴性似然比为0.21 (95%CI为 0.01 0.20)60o Jiyong 等61对 19662008 年中 73 项研究的荟萃分 析结果表明STREM-1诊断细菌感染总体的敏感度为82%特异度为86% , 阳性似然比为5.66(95%CI为3.41 9.38)，阴性似然比为0.21 (95%CI 为 0.12 0.40),诊断优势比达 26.35(95%。为 10.32 67.28)。但 sTREM-l对细菌性泌尿系统感染诊断的敏感度仅为18% ,可能在于尿液 形成过程中被稀释并清除导致浓度减低，因此不适于泌尿系统感染的筛查 性诊断。此外，感染患者sTREM-l升高与疾病严重程度和预后相关， Dimopoulou等62发现感染性休克患者血清sTREM