骨架释药系统体外释放影响因素研究以羟丙甲纤维素骨架材料为例.docx

1、骨架释药系统体外释放影响因素研究以羟丙甲纤维素骨架材料为例摘 要研究背景：在美国食品药品管理局的推动下，欧美在缓控释制剂的研发和 对于新型高分子化合物的开发上已经开始运用 QbD（Quality by Design, 质量源于设计）的理念。研究目的：论证亲水凝胶骨架缓释片一般性特征，标准化关键参数，以 供处方设计者在 QbD 应用中参考。研究方法：分析影响亲水凝胶骨架片体外释放的处方、工艺和溶出方法等 因素，通过单因素水平的试验数据，使用 ICH Q9 失效模式和效应分析（Failure Mode Effects Analysis， FMEA）方法，评估以羟丙甲纤维素骨架材 料为例的各种因素在

2、试验中的影响程度。研究结果和结论: 在以羟丙甲纤维素为亲水凝胶骨架材料的片剂系统中， API 的理化性质，羟丙甲纤维素的粘度级别以及羟丙甲纤维素在处方中的用量 是影响亲水凝胶骨架缓释片体外释放的最显著因素。而片剂的工艺过程，羟丙甲纤维素的粒径以及片剂外形作为次要因素。关键词：羟丙甲纤维素；QbD；体外释放；FMEAInfluencing factors study on dissolution in vitro of matrix drug delivery system - built with HPMC as instanceAbstract：Background: Pushed by t

3、he US FDA, the concept of QbD (Qua lity by Design) has been begun to be used in the deve lopment of the modified re lease formulation and the new polymers in US and EU.Obje ctive : The general properties of the hydrophilic ge l matrix sustained-re lease tablets were demonstrated and the critical par

4、ameters were standardized to provide the references for the formulation designers in the application of QbD.Me thods: The multiples factors that had impact on the in vitro release, preparation process and resolution method for the hydrophilic ge l matrix susta ine d-release tablets were analyzed, an

5、d based on the experiment data from the single factor leve l, the impacts of the multiple factors by the matrix materia ls represented byhydroxypropyl methylce llulose (HPMC) in the experiment were evaluated with failure mode effects analysis (FMEA) in ICH Q9.Results and Conclusion: In the tablets w

6、ith HPMC as the hydrophilic gel matrix materia ls, the physica l-chemica l properties of API, the viscosity leve l of the HPMC and the amount of HMPC were the most significant factors that have impacts on the in vitro release of the hydrophilic ge l matrix susta ine d-release tablets. And the prepar

7、ation process, the partic le size distribution (PSD) of HMPC, and the shape of the tablets were deemed as the secondary factors.Ke ywords: Hypromellose, QbD, In Vitro dissolution, FMEA目 录第 1 章 前 言 1第 2 章 背景介绍 22.1 口服缓控释制剂的发展和现状 22.2 Q bD 的简介 42.3 研究目的与意义 52.4 羟丙甲纤维素（HPMC）简介和释放机理 62.4.1 羟丙甲纤维素 62.4.2

8、 原材料来源和生产工艺 62.4.3 药用级辅料的一般性要求 72.4.4 亲水凝胶骨架片 9第 3 章 研究设计 123.1 数据来源 123.2 研究方法 12第 4 章 研究结果 134.1 影响因素 134.1.1 配方因素 134.1.2 工艺过程中的影响因素 264.2 体外溶出条件设置对溶出结果的影响 314.2.1 搅拌方式 314.2.2 参数设置 314.2.3 溶出介质 324.3 影响因素影响程度评估 35第 5 章 亲水凝胶骨架片处方和工艺设计 395.1 基础配方和工艺流程设计 395.2 工艺放大设计 40第 6 章 结果与结论 41参考文献 43致 谢 44第

9、1 章 前 言口服制剂是临床上最主要的和最普遍最便捷的给药途径。也是新药及新制剂研 发过程中最优先使用的给药途径。口服给药途径较高的依从性得益于它的如下优势： 容易给药病人易于接受，剂量准确，生产成本较低且通常产品的有效期较长。对于 大多数药物来说，传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，并能够在疗效和安全性之间 进行适当的平衡。口服缓释制剂是按照临床治疗需要，将剂量设计成在预定期间内能够向人体提 供必须的血药浓度，从而使得体内治疗水平的血药浓度在较长时间内保持稳定，持 续保持治疗的有效性，避免普通制剂在体内分布和吸收过程中血药浓度存在明显快 速上升和下降，自然减少类似普通制剂频繁

10、给药所出现的蜂谷现象，减少药物的 总摄入量，提高服药安全性。有效减少药物服用频次，尤其对于长期用药的病人， 可以提高患者的依从性。开发缓释制剂是为了提高药物的治疗效果，在控制疾病的 同时将副作用减少到最低。除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提 供延长其产品生命周期的机会。开发缓释制剂已成为制药行业的发展趋势，国外在缓控释制剂的研发和对于 新型高分子化合物的开发和应用上相对国内先进、系统。目前国内制剂仍存在低端 重复仿制，拥有相同的药物制剂批件的可能有上百家，造成生产重复、分散，对于 成本和质量的控制很难赋予必需的精力和财力，也增加了药监部门监管的难度，透过近期出台的政策，可以看出政

11、府部门引导厂家减少重复品种报批，鼓励开展首仿， 研发具有较高技术水平的制剂，减少跟仿者，优化市场竞争，造福于广大患者。口服骨架型缓释片是应用最广泛最成熟的技术平台，也是临床上使用较多的口 服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架材料不同，可分为惰性骨架缓释片、疏水 性骨架片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片。亲水凝胶骨架材料又以羟 丙甲纤维素为载体的应用最广，本文主要阐述以羟丙甲纤维素为骨架材料的亲水凝 胶骨架口服缓释片剂在研发过程中应考虑的影响因素及影响。第 2 章 背景介绍2.1 口服缓控释制剂的发展和现状本文将重点讨论亲水凝胶骨架系统（片剂），一种缓释制剂工业生产中常用 的技术平台。阐

12、述构成骨架的聚合物材料的理化特性以及配方、处方工艺和溶出方法中的变量对缓释制剂设计和性能的影响。其中缓释制剂是缓控释制剂的一种， 它的定义为和现有的 传统制剂（溶液剂或速释制剂）相比，给药频率减少一半或者显著提高患者依从性或治疗效果的且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或速 释制剂无法达到的 。目前上市的多数口服缓控释制剂都属于下列两类技术：(1) 亲水、惰性或疏水性骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即 通过此材料扩散溶出或随着骨架材料的溶蚀释放出来。(2) 储库（包衣）系统：在此系统中，高分子材料以薄膜包衣的形式包裹含 药芯材。根据所用高分子材料的不同，包衣系统可分为两种类型：(a )

13、 简单的扩散/溶蚀系统：该系统采用特定的高分子包衣材料包裹含药丸芯 或片芯，药物的释放透过包衣材料的扩散或者高分子材料溶蚀后实现。(b) 渗透泵系统：该系统的药芯包含在一层半透膜中，通常是醋酸纤维素为 成膜材料，为了药物释放，该膜上有机械或激光打的小孔，药物的释放 通过药芯内产生的渗透压将含药片芯匀速挤出而实现。在口服缓释剂型中，制备骨架片是最易接受和最具成本效益的方法。大多数 上市骨架片配方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和 包衣等步骤，这与普通口服片剂湿法制粒或直压工艺并无区别。典型的缓释骨架 片的处方组成包括主药、高分子聚合物、一种或多种辅料、助流剂和润滑剂。 为

14、改善或优化配方系统的药物释放和/或保 证药物的稳定性，其他功能性组 分比如 缓冲剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。亲水性骨架片是 最常用的口服缓释系统，纤维素醚尤其是羟丙甲纤维素 HP MC 已成为亲水性骨 架系统的首选材料。为说明基本配方原理和要素，本文选择了应用最广泛和成熟纤维素醚类的羟丙甲纤维素进行讨论，大多数亲水性骨架系统的设计基本原理与 羟丙甲纤维素一致。亲水性骨架片中的羟丙甲纤维素是由含有甲氧基和羟丙氧基 基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。取代基团的类型和分布会影响聚合物的物化性 质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械性能。纤维素醚分子量的不同使得它们灵活应

15、用于大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上。另外， 它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的 相互作用，并且用它们制成的骨架表现出非 pH 依赖特性的药物释放曲线。羟丙甲纤维素在 从 3-11 的较宽的 pH 值范围内稳定，同时能防止酶的降解。根据羟丙基和甲氧基取代度的不同，羟丙甲纤维素分为四种不同的化学类型（A、E、F 和 K）。其中陶氏化学 METHOCELTM E （羟丙甲纤维素 2910, USP ） 和 K（羟丙甲纤维素 2208, USP ）是缓释配方中应用最广的两种化学类型。 羟丙甲纤维素是高亲水性的，因此当它与水接触时会迅速地水合。另一方面，由于羟 丙基

16、是亲水性的，而甲氧基是疏水性的，因此所含羟丙基与甲氧基的比例不同会 影响聚合物与水作用的程度。这一特性也影响水分子在凝胶层的运动及药物的释 放。用于缓释制剂配方中的羟丙甲纤维素的粘度级别包括 E50LV CR、 K100LV CR、K4M CR、K15M CR、K100M CR、E4M CR 和 E10M CR。20时此类聚合物的 2% 的水溶液的粘度范围从 50 到 100000cPs。其他用于处方中的非离子型 纤维素醚还有高粘度的羟丙纤维素（HP C）和羟乙基纤维素（HEC）。或者将离 子型的纤维素醚，如中低粘度的羧甲基纤维素钠（Na CMC）和其他非离子型的 聚合物混合使用。聚氧乙烯（环

17、氧乙烷，P EO）也是一种非离子型水溶树脂，有 从 100000 到 7000000 道尔顿不同分子量范围级别的产品可以使用。P EO 经常用 于 缓释的 级别包 括 POLYOX WSR-205NF， WSR-1105NF， WSR N-12K NF，WSR N-60K NF，WSR-301 NF，WSR-303NF 和 WSR Coa gula nt NF。在亲水的 聚合物中，他们是水合速度最快的水溶性聚合物，这一特性使 P EO 适用于那些 起始释放要求较低的药物。 药物从亲水骨架中的释放在摄食后，药物从亲水骨架 片中的释放机制是很复杂的，它是以药物的扩散、溶蚀、以及骨架表面外层的聚 合

18、物的水合为基础的。典型地的情况下当骨架片置于水性溶液或胃肠液中，片剂 的表面首先被湿润，聚合物在骨架周围水合形成胶状结构，这就是凝胶层。这个阶段片芯基本保持干燥。对于高水溶性药物，这个现象可以因为骨架片表面或周围药物的存在而导致药物在初期的突然释放。当更多的水渗透到骨架片芯的时候， 凝胶层随着时间而增长，凝胶层厚度的增加为药物的释放提供了扩散的屏障。最终，当外层完全水合后，聚合物链完全松驰，不再维持凝胶层的完整，导致骨架 表面的分解和溶蚀。水分子通过凝胶层继续向片芯渗透，直到完全溶蚀。水溶性药物通过溶蚀和扩散机制结合的形式释放，而溶蚀是不溶性药物的主要释放机制。 经典的亲水骨架配方包括药物、聚

19、合物和辅料。这些成分可以被直接压片或经过 干法、湿法或热熔制粒后压片，这取决于药物的属性、辅料及处方设计者对制备过程的偏好。亲水凝胶骨架的研究已经被很大地经验化，骨架配方的设计没有一 个通用的配方或方法学。可以使用不同的生产原理和过程、不同的亲水或疏水的 聚合物制成释放曲线一样的缓释骨 架产品。在接下来的部分，会选择一些 羟丙 甲纤维素骨架的基本配方参数及制备考量的因素做一 般指导性地讨论。2.2 QbD 的简介21 世纪初美国推出了“QbD（Qua lity by Design 质量源于设计）”，在制药 行 业中 ，QbD 理念 首先出 现在 人用 药品 注册 技术 国际 协调 会议（ In

20、te rna tiona l Confere nce on Ha rmoniza tion of Te c hnica l Re quire m e nts of P ha rma ce utica ls for Huma n Use , ICH ）发布的指南 ICH Q8 中，将其定义为“在可靠的科学和质量风 险管理基础之上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个 系统的研发方法”。之后，ICH 又陆续发布了 Q9 风险管理，Q10 药品质量管理 体系 ， 丰富了 QbD ， 并在美国食品药品监督管理局 （ Food a nd DrugAdmin istra tion， FD

21、A）的共同推动下 ，将“质量不是通 过检验得出的，是 通过 设计赋予到产品中的”这一理念逐渐贯彻到制药行业的研发体系中，并延伸了药 品开发部门的工作，要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产全过程 的控制。QbD 的定义和范围在 ICH 发布的指南中阐明，但是没有具体的实施细节指 导制药企业，因此，在整个制药业特别是国内企业开展 QbD 试验者甚少。QbD 的实施目的1 如下：(1)制定合理的，符合临床表现的产品规格(2) 减少产品的变异和缺陷(3)增加产品的开发和生产效率(4) 提高产品批准后变更管理QbD 强调产品应当预先设定目标产品的质量概况（Qua lity Ta rge t P

22、 roduc tP rofile s, QTPP），QTPP 是药品关键质量属性（Critic a l Qua lity Attribute s, CQA） 的前瞻性总结，而药品关键质量属性（CQA）是关键物料属性（Critic a l Materia lAttributes, CMA）输入后在关键工艺参数（Critic a l P roce ss Pa ra me te rs, CPP ）作 用下的输出结果，因此，药品设计之初就要定义关键质量属性从而通过 ICH Q9 风险评估或实验鉴别各关键工艺参数。FDA 推进实施药品 QbD 的目标1 是减少产品的变异和缺陷，并通过设计可 靠的处方和生

23、产工艺，建立与临床结果对应的质量标准，从而提高产品开发、生 产效率和批准后变更管理。2.3 研究目的与意义本文通过资料收集数据分析以及经验总结，考量亲水性凝胶骨架的工艺设计和 研究，总结亲水性凝胶骨架缓释制剂的设计摸索过程中应考虑的关键物料属性以及 关键工艺参数，寻找此类制剂合理的研发思路，并给出研发过程中的意见和建议。口服制剂是临床上最主要的给药途径，通过改良口服剂型，不仅在临床上可 以提高药物疗效、减少不良反应，也是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药 科研和制药工业的产业转型，提升整个行业和技术水平和经济效益上均具有重要 意义。QbD 理念中要求对于产品质量影响的关键工艺参数进行论证，试

24、验研究，制 定合理的设计空间和执行范围，而为了简化关键工艺参数的论证过程，本文在普 遍意义上论证该剂型一般性特征，标准化“关键工艺参数”，以供处方设计者参 考并结合每种制剂关键质量属性的特性制定出适合相应的个体化关键工艺参数。2.4 羟丙甲纤维素（HPMC）简介和释放机理2.4 .1 羟丙甲纤维素羟丙 甲纤维素 全名羟丙 基甲氧基 纤维素， 英文名为 Hyprome llose 2 ，缩写 HP MC，外观为白色的粉末，无嗅无味。是由含甲氧基和羟丙氧基的烷基羟烷基 纤维素醚组成，取代基团的类型和分布会影响集合物的物化性质，比如水合速率 和程度、表面活性，生物降解和机械性能。图 1 羟丙甲纤维素

25、立体结构式* 图片来自陶氏企业网站3 2.4 .2 原材料来源和生产工艺3 羟丙甲纤维素的经典工艺流程为：选用高度纯净的纤维素作为原料，在氢氧化钠高碱溶液中加入纤维素碱化，之后加入氯甲烷，环氧丙烷经专门醚化而制得， 过程中使用酸液终止醚化得到各种粘度的羟丙甲纤维素，最终使用水来提取反应好的羟丙甲纤维素并经过干燥，粉碎，混合得到白色均匀一致的产品。图 23 羟丙甲纤维素生产工艺2.4 .3 药用级辅料的一般性要求(1) 安全性，安全性是药用辅料应用的首要考虑，没有安全性的保证所有的药用 辅料都没有存在的价值；(2) 化学性质稳定，不易受温度、pH 值、保存时间等的影响；(3) 与主药之间无配伍禁

26、忌；(4) 具有良好的生物相容性；(5) 不能影响制剂的检验；(6) 对特殊药物有适宜的载药能力，载药后有适宜的释药能力；(7) 尽可能用较小的用量发挥较大的作用；(8) 为适应制剂加工成型的要求，需具备适宜的分子量和物理机械性能。2.4 .3.1 安全性4 原材料来源于植物，基本分子骨架为葡萄糖单元，工艺过程无任何动物成分， 联合食品添加剂专家委员会 （ Joint FAO/WHO Expert Committe e on FoodAdditive s ，JECFA）的安全性评估中，羟丙甲纤维素的每日摄入量无限制（NOT SP ECIFIED），建议每日摄入量不超过 30g。在非活性成分指南

27、（Ina c tive Ingre die nt Guide ，IIG）中建议了在口服制剂 中羟丙甲纤维素的每日用量4 。表 1 IIG 每日用量Dosage Form:机型Dosage Upper Limits:剂量上限Oral， tablet口服片剂480mg for substitution type 2208 2208 型 480mg50mg for substitution type 2906 2906 型 50mg445mg for substitution type 2910 2910 型 445mg2.4 .3.2 非离子型纤维素醚由于羟丙甲纤维素本身的非离子特性，大大减少了与

28、其他配方成分的配伍禁 忌，其遇水速成凝胶，在 pH311 的范围内稳定，由其制成亲水凝胶骨架片的释 放控制不受 pH 干扰，表现出非 pH 依赖特性的药物释放曲线。羟丙甲纤维素（ HPMC）材料本身并不受酒精影响而引发剂量突释5。2.4 .3.3 流动性及可压性堆密度在 0.270.7g/ml，DC 级可用于直压或直混工艺，也有其他型号可用 于干法，湿法制粒工艺制成骨架，两种最常用的片剂制造工艺，能够适用于绝大 数厂家的现行设备，无需投入更多即可产生经济效益。2.4 .3.4 水合速率适宜的羟丙基取代水平和取代基比例造就羟丙甲纤维素快速的水合能力，从 而有效防止药物释放初期突释现象。2.4 .

29、3.5 规格多样，应用广泛根据羟丙基和甲氧基取代基取代度不同，羟丙甲纤维素分为六种不同的化学 内型（A/E/F/J/K/311）6 。表 2 羟丙甲纤维素类型Product产品型号Methoxyl degree of substitution甲氧基取代度Methoxyl， %甲氧基 百分比Hydroxypropyl mo lar substitution羟丙基取代度Hydroxypropyl， %羟丙基百分比METHOCEL A美多秀 A 型1.830METHOCEL E美多秀 B 型1.9290.238.5METHOCEL F美多秀 F 型1.8280.135.0METHOCEL J美多秀

30、J 型1.3180.8227METHOCEL K美多秀 K 型1.4220.218.1METHOCEL 311美多秀 3112.0250.825其中，以 E、K 主要用于亲水凝胶骨架片，纤维素醚分子量的不同使他们可以 灵活运用于大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方。表 3 羟丙甲纤维素取代基Dow Product Name陶氏产品名USP Substitution Type USP 取代型号Methoxy， %甲氧基取代Hydroxypropoxy， %羟丙基取代None182816.5 - 20.023.0 - 32.0METHOCEL K type220819.0 - 24.04.0

31、- 12.0*METHOCEL F type290627.0 - 30.04.0 - 7.5METHOCEL E type291028.0 - 30.07.0 - 12.0* Note: Dow has elected to produce the METHOCEL cellulose ether K type products in the7.0 - 12.0 % hydroxypropoxy range only注：陶氏仅选择生产羟丙基取代范围在 7.0 - 12.0 %的 K 型 METHOCEL 纤维素醚产品。2.4 .4 亲水凝胶骨架片美 国 药 典 （ Unite d Sta te s P ha rmac ope ia ， USP ） 是 这 样 定 义 缓 控 释（Modifie d Re lea se , MR）制剂的，“可以选择性地改变药物释放的时间和/或部 位以达到治疗或使用方便等目的的制剂，且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或 速释制剂无法达到的”。缓控释制剂的一类是缓释制剂