骨架释药系统体外释放影响因素研究以羟丙甲纤维素骨架材料为例.docx
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骨架释药系统体外释放影响因素研究以羟丙甲纤维素骨架材料为例
摘要
研究背景：
在美国食品药品管理局的推动下，欧美在缓控释制剂的研发和对于新型高分子化合物的开发上已经开始运用QbD（QualitybyDesign,质量
源于设计）的理念。
研究目的：
论证亲水凝胶骨架缓释片一般性特征，标准化―关键参数‖，以供处方设计者在QbD应用中参考。
研究方法：
分析影响亲水凝胶骨架片体外释放的处方、工艺和溶出方法等因素，通过单因素水平的试验数据，使用ICHQ9失效模式和效应分析
（FailureModeEffectsAnalysis，FMEA）方法，评估以羟丙甲纤维素骨架材料为例的各种因素在试验中的影响程度。
研究结果和结论:
在以羟丙甲纤维素为亲水凝胶骨架材料的片剂系统中，API的理化性质，羟丙甲纤维素的粘度级别以及羟丙甲纤维素在处方中的用量是影响亲水凝胶骨架缓释片体外释放的最显著因素。
而片剂的工艺过程，羟
丙甲纤维素的粒径以及片剂外形作为次要因素。
关键词：
羟丙甲纤维素；QbD；体外释放；FMEA
Influencingfactorsstudyondissolutioninvitroofmatrixdrugdeliverysystem-builtwithHPMCasinstance
Abstract：
Background:
PushedbytheUSFDA,theconceptofQbD（QualitybyDesign）hasbeenbeguntobeusedinthedevelopmentofthemodifiedreleaseformulationandthenewpolymersinUSandEU.
Objective:
Thegeneralpropertiesofthehydrophilicgelmatrixsustained-releasetabletsweredemonstratedandthecriticalparameterswerestandardizedtoprovidethereferencesfortheformulationdesignersintheapplicationofQbD.
Methods:
Themultiplesfactorsthathadimpactontheinvitrorelease,preparationprocessandresolutionmethodforthehydrophilicgelmatrixsustained-releasetabletswereanalyzed,andbasedontheexperimentdatafromthesinglefactorlevel,theimpactsofthemultiplefactorsbythematrixmaterialsrepresentedby
hydroxypropylmethylcellulose（HPMC）intheexperimentwereevaluatedwithfailuremodeeffectsanalysis（FMEA）inICHQ9.
ResultsandConclusion:
InthetabletswithHPMCasthehydrophilicgelmatrixmaterials,thephysical-chemicalpropertiesofAPI,theviscosityleveloftheHPMCandtheamountofHMPCwerethemostsignificantfactorsthathaveimpactsontheinvitroreleaseofthehydrophilicgelmatrixsustained-releasetablets.Andthepreparationprocess,theparticlesizedistribution（PSD）ofHMPC,andtheshapeofthetabletsweredeemedasthesecondaryfactors.
Keywords:
Hypromellose,QbD,InVitrodissolution,FMEA
目录
第1章前言1
第2章背景介绍2
2.1口服缓控释制剂的发展和现状2
2.2QbD的简介4
2.3研究目的与意义5
2.4羟丙甲纤维素（HPMC）简介和释放机理6
2.4.1羟丙甲纤维素6
2.4.2原材料来源和生产工艺6
2.4.3药用级辅料的一般性要求7
2.4.4亲水凝胶骨架片9
第3章研究设计12
3.1数据来源12
3.2研究方法12
第4章研究结果13
4.1影响因素13
4.1.1配方因素13
4.1.2工艺过程中的影响因素26
4.2体外溶出条件设置对溶出结果的影响31
4.2.1搅拌方式31
4.2.2参数设置31
4.2.3溶出介质32
4.3影响因素影响程度评估35
第5章亲水凝胶骨架片处方和工艺设计39
5.1基础配方和工艺流程设计39
5.2工艺放大设计40
第6章结果与结论41
参考文献43
致谢44
第1章前言
口服制剂是临床上最主要的和最普遍最便捷的给药途径。
也是新药及新制剂研发过程中最优先使用的给药途径。
口服给药途径较高的依从性得益于它的如下优势：
容易给药病人易于接受，剂量准确，生产成本较低且通常产品的有效期较长。
对于大多数药物来说，传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，并能
够在疗效和安全性之间进行适当的平衡。
口服缓释制剂是按照临床治疗需要，将剂量设计成在预定期间内能够向人体提供必须的血药浓度，从而使得体内治疗水平的血药浓度在较长时间内保持稳定，持续保持治疗的有效性，避免普通制剂在体内分布和吸收过程中血药浓度存在明显快速上升和下降，自然减少类似普通制剂频繁给药所出现的"蜂谷"现象，减少药物的总摄入量，提高服药安全性。
有效减少药物服用频次，尤其对于长期用药的病人，可以提高患者的依从性。
开发缓释制剂是为了提高药物的治疗效果，在控制疾病的同时将副作用减少到最低。
除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供延长其产品生命周期的机会。
开发缓释制剂已成为制药行业的发展趋势，国外在缓控释制剂的研发和对于新型高分子化合物的开发和应用上相对国内先进、系统。
目前国内制剂仍存在低端重复仿制，拥有相同的药物制剂批件的可能有上百家，造成生产重复、分散，对于成本和质量的控制很难赋予必需的精力和财力，也增加了药监部门监管的难度，透
过近期出台的政策，可以看出政府部门引导厂家减少重复品种报批，鼓励开展首仿，研发具有较高技术水平的制剂，减少跟仿者，优化市场竞争，造福于广大患者。
口服骨架型缓释片是应用最广泛最成熟的技术平台，也是临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。
按其所采用的骨架材料不同，可分为惰性骨架缓释片、疏水性骨架片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片。
亲水凝胶骨架材料又以羟丙甲纤维素为载体的应用最广，本文主要阐述以羟丙甲纤维素为骨架材料的亲水凝胶骨架口服缓释片剂在研发过程中应考虑的影响因素及影响。
第2章背景介绍
2.1口服缓控释制剂的发展和现状
本文将重点讨论亲水凝胶骨架系统（片剂），一种缓释制剂工业生产中常用的技术平台。
阐述构成骨架的聚合物材料的理化特性以及配方、处方工艺和溶出
方法中的变量对缓释制剂设计和性能的影响。
其中缓释制剂是缓控释制剂的一种，它的定义为―和现有的传统制剂（溶液剂或速释制剂）相比，给药频率减少一半
或者显著提高患者依从性或治疗效果的且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或速释制剂无法达到的‖。
目前上市的多数口服缓控释制剂都属于下列两类技术：
（1）亲水、惰性或疏水性骨架系统：
由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材料扩散溶出或随着骨架材料的溶蚀释放出来。
（2）储库（包衣）系统：
在此系统中，高分子材料以薄膜包衣的形式包裹含药芯材。
根据所用高分子材料的不同，包衣系统可分为两种类型：
（a）简单的扩散/溶蚀系统：
该系统采用特定的高分子包衣材料包裹含药丸芯或片芯，药物的释放透过包衣材料的扩散或者高分子材料溶蚀后实现。
（b）渗透泵系统：
该系统的药芯包含在一层半透膜中，通常是醋酸纤维素为成膜材料，为了药物释放，该膜上有机械或激光打的小孔，药物的释放通过药芯内产生的渗透压将含药片芯匀速挤出而实现。
在口服缓释剂型中，制备骨架片是最易接受和最具成本效益的方法。
大多数上市骨架片配方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和包衣等步骤，这与普通口服片剂湿法制粒或直压工艺并无区别。
典型的缓释骨架片的处方组成包括主药、高分子聚合物、一种或多种辅料、助流剂和润滑剂。
为改善或优化配方系统的药物释放和/或保证药物的稳定性，其他功能性组分比如缓冲剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。
亲水性骨架片是最常用的口服缓释系统，纤维素醚尤其是羟丙甲纤维素HPMC已成为亲水性骨架系统的首选材料。
为说明基本配方原理和要素，本文选择了应用最广泛和成熟
纤维素醚类的羟丙甲纤维素进行讨论，大多数亲水性骨架系统的设计基本原理与羟丙甲纤维素一致。
亲水性骨架片中的羟丙甲纤维素是由含有甲氧基和羟丙氧基基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。
取代基团的类型和分布会影响聚合物的物化性质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械性能。
纤维素醚分子量的
不同使得它们灵活应用于大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上。
另外，它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的相互作用，
并且用它们制成的骨架表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。
羟丙甲纤维素在从3-11的较宽的pH值范围内稳定，同时能防止酶的降解。
根据羟丙基和甲氧基取代度的不同，羟丙甲纤维素分为四种不同的化学类型
（A、E、F和K）。
其中陶氏化学METHOCELTME（羟丙甲纤维素2910,USP）和K（羟丙甲纤维素2208,USP）是缓释配方中应用最广的两种化学类型。
羟丙
甲纤维素是高亲水性的，因此当它与水接触时会迅速地水合。
另一方面，由于羟丙基是亲水性的，而甲氧基是疏水性的，因此所含羟丙基与甲氧基的比例不同会影响聚合物与水作用的程度。
这一特性也影响水分子在凝胶层的运动及药物的释放。
用于缓释制剂配方中的羟丙甲纤维素的粘度级别包括E50LVCR、K100LVCR、K4MCR、K15MCR、K100MCR、E4MCR和E10MCR。
20℃时此类聚
合物的2%的水溶液的粘度范围从50到100000cPs。
其他用于处方中的非离子型纤维素醚还有高粘度的羟丙纤维素（HPC）和羟乙基纤维素（HEC）。
或者将离子型的纤维素醚，如中低粘度的羧甲基纤维素钠（NaCMC）和其他非离子型的聚合物混合使用。
聚氧乙烯（环氧乙烷，PEO）也是一种非离子型水溶树脂，有从100000到7000000道尔顿不同分子量范围级别的产品可以使用。
PEO经常用于缓释的级别包括POLYOXWSR-205NF，WSR-1105NF，WSRN-12KNF，
WSRN-60KNF，WSR-301NF，WSR-303NF和WSRCoagulantNF。
在亲水的聚合物中，他们是水合速度最快的水溶性聚合物，这一特性使PEO适用于那些起始释放要求较低的药物。
药物从亲水骨架中的释放在摄食后，药物从亲水骨架片中的释放机制是很复杂的，它是以药物的扩散、溶蚀、以及骨架表面外层的聚合物的水合为基础的。
典型地的情况下当骨架片置于水性溶液或胃肠液中，片剂的表面首先被湿润，聚合物在骨架周围水合形成胶状结构，这就是凝胶层。
这个
阶段片芯基本保持干燥。
对于高水溶性药物，这个现象可以因为骨架片表面或周
围药物的存在而导致药物在初期的突然释放。
当更多的水渗透到骨架片芯的时候，凝胶层随着时间而增长，凝胶层厚度的增加为药物的释放提供了扩散的屏障。
最
终，当外层完全水合后，聚合物链完全松驰，不再维持凝胶层的完整，导致骨架表面的分解和溶蚀。
水分子通过凝胶层继续向片芯渗透，直到完全溶蚀。
水溶性
药物通过溶蚀和扩散机制结合的形式释放，而溶蚀是不溶性药物的主要释放机制。
经典的亲水骨架配方包括药物、聚合物和辅料。
这些成分可以被直接压片或经过干法、湿法或热熔制粒后压片，这取决于药物的属性、辅料及处方设计者对制备
过程的偏好。
亲水凝胶骨架的研究已经被很大地经验化，骨架配方的设计没有一个通用的配方或方法学。
可以使用不同的生产原理和过程、不同的亲水或疏水的聚合物制成释放曲线一样的缓释骨架产品。
在接下来的部分，会选择一些羟丙甲纤维素骨架的基本配方参数及制备考量的因素做一般指导性地讨论。
2.2QbD的简介
21世纪初美国推出了“QbD（QualitybyDesign质量源于设计）”，在制药行业中，QbD理念首先出现在人用药品注册技术国际协调会议（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsofPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）发布的指南ICHQ8中，将其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
之后，ICH又陆续发布了Q9风险管理，Q10药品质量管理体系，丰富了QbD，并在美国食品药品监督管理局（FoodandDrug
Administration，FDA）的共同推动下，将“质量不是通过检验得出的，是通过设计赋予到产品中的”这一理念逐渐贯彻到制药行业的研发体系中，并延伸了药品开发部门的工作，要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产全过程的控制。
QbD的定义和范围在ICH发布的指南中阐明，但是没有具体的实施细节指导制药企业，因此，在整个制药业特别是国内企业开展QbD试验者甚少。
QbD的实施目的[1]如下：
（1）制定合理的，符合临床表现的产品规格
（2）减少产品的变异和缺陷
（3）增加产品的开发和生产效率
（4）提高产品批准后变更管理
QbD强调产品应当预先设定目标产品的质量概况（QualityTargetProduct
Profiles,QTPP），QTPP是药品关键质量属性（CriticalQualityAttributes,CQA）的前瞻性总结，而药品关键质量属性（CQA）是关键物料属性（CriticalMaterial
Attributes,CMA）输入后在关键工艺参数（CriticalProcessParameters,CPP）作用下的输出结果，因此，药品设计之初就要定义关键质量属性从而通过ICHQ9风险评估或实验鉴别各关键工艺参数。
FDA推进实施药品QbD的目标[1]是减少产品的变异和缺陷，并通过设计可靠的处方和生产工艺，建立与临床结果对应的质量标准，从而提高产品开发、生产效率和批准后变更管理。
2.3研究目的与意义
本文通过资料收集数据分析以及经验总结，考量亲水性凝胶骨架的工艺设计和研究，总结亲水性凝胶骨架缓释制剂的设计摸索过程中应考虑的关键物料属性以及关键工艺参数，寻找此类制剂合理的研发思路，并给出研发过程中的意见和建议。
口服制剂是临床上最主要的给药途径，通过改良口服剂型，不仅在临床上可以提高药物疗效、减少不良反应，也是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药科研和制药工业的产业转型，提升整个行业和技术水平和经济效益上均具有重要意义。
QbD理念中要求对于产品质量影响的关键工艺参数进行论证，试验研究，制定合理的设计空间和执行范围，而为了简化关键工艺参数的论证过程，本文在普遍意义上论证该剂型一般性特征，标准化“关键工艺参数”，以供处方设计者参考并结合每种制剂关键质量属性的特性制定出适合相应的个体化关键工艺参数。
2.4羟丙甲纤维素（HPMC）简介和释放机理
2.4.1羟丙甲纤维素
羟丙甲纤维素全名羟丙基甲氧基纤维素，英文名为Hypromellose[2]，缩写
HPMC，外观为白色的粉末，无嗅无味。
是由含甲氧基和羟丙氧基的烷基羟烷基纤维素醚组成，取代基团的类型和分布会影响集合物的物化性质，比如水合速率和程度、表面活性，生物降解和机械性能。
图1羟丙甲纤维素立体结构式
*图片来自陶氏企业网站[3]
2.4.2原材料来源和生产工艺[3]
羟丙甲纤维素的经典工艺流程为：
选用高度纯净的纤维素作为原料，在氢氧
化钠高碱溶液中加入纤维素碱化，之后加入氯甲烷，环氧丙烷经专门醚化而制得，过程中使用酸液终止醚化得到各种粘度的羟丙甲纤维素，最终使用水来提取反应
好的羟丙甲纤维素并经过干燥，粉碎，混合得到白色均匀一致的产品。
图2[3]羟丙甲纤维素生产工艺
2.4.3药用级辅料的一般性要求
（1）安全性，安全性是药用辅料应用的首要考虑，没有安全性的保证所有的药用辅料都没有存在的价值；
（2）化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响；
（3）与主药之间无配伍禁忌；
（4）具有良好的生物相容性；
（5）不能影响制剂的检验；
（6）对特殊药物有适宜的载药能力，载药后有适宜的释药能力；
（7）尽可能用较小的用量发挥较大的作用；
（8）为适应制剂加工成型的要求，需具备适宜的分子量和物理机械性能。
2.4.3.1安全性[4]
原材料来源于植物，基本分子骨架为葡萄糖单元，工艺过程无任何动物成分，联合食品添加剂专家委员会（JointFAO/WHOExpertCommitteeonFood
Additives，JECFA）的安全性评估中，羟丙甲纤维素的每日摄入量无限制（NOTSPECIFIED），建议每日摄入量不超过30g。
在非活性成分指南（InactiveIngredientGuide，IIG）中建议了在口服制剂中羟丙甲纤维素的每日用量[4]。
表1IIG每日用量
DosageForm:
机型
DosageUpperLimits:
剂量上限
Oral，tablet
口服片剂
480mgforsubstitutiontype22082208型480mg
50mgforsubstitutiontype29062906型50mg
445mgforsubstitutiontype29102910型445mg
2.4.3.2非离子型纤维素醚
由于羟丙甲纤维素本身的非离子特性，大大减少了与其他配方成分的配伍禁忌，其遇水速成凝胶，在pH3~11的范围内稳定，由其制成亲水凝胶骨架片的释放控制不受pH干扰，表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。
羟丙甲纤维素（HPMC）材料本身并不受酒精影响而引发剂量突释[5]。
2.4.3.3流动性及可压性
堆密度在0.27~0.7g/ml，DC级可用于直压或直混工艺，也有其他型号可用于干法，湿法制粒工艺制成骨架，两种最常用的片剂制造工艺，能够适用于绝大数厂家的现行设备，无需投入更多即可产生经济效益。
2.4.3.4水合速率
适宜的羟丙基取代水平和取代基比例造就羟丙甲纤维素快速的水合能力，从而有效防止药物释放初期突释现象。
2.4.3.5规格多样，应用广泛
根据羟丙基和甲氧基取代基取代度不同，羟丙甲纤维素分为六种不同的化学内型（A/E/F/J/K/311）[6]。
表2羟丙甲纤维素类型
Product
产品型号
Methoxyldegreeofsubstitution
甲氧基取代度
Methoxyl，%
甲氧基百分比
Hydroxypropylmolarsubstitution
羟丙基取代度
Hydroxypropyl，%
羟丙基百分比
METHOCELA
美多秀A型
1.8
30
—
—
METHOCELE
美多秀B型
1.9
29
0.23
8.5
METHOCELF
美多秀F型
1.8
28
0.13
5.0
METHOCELJ
美多秀J型
1.3
18
0.82
27
METHOCELK
美多秀K型
1.4
22
0.21
8.1
METHOCEL311
美多秀311
2.0
25
0.8
25
其中，以E、K主要用于亲水凝胶骨架片，纤维素醚分子量的不同使他们可以灵活运用于大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方。
表3羟丙甲纤维素取代基
DowProductName
陶氏产品名
USPSubstitutionTypeUSP取代型号
Methoxy，%
甲氧基取代
Hydroxypropoxy，%
羟丙基取代
None
1828
16.5-20.0
23.0-32.0
METHOCELKtype
2208
19.0-24.0
4.0-12.0**
METHOCELFtype
2906
27.0-30.0
4.0-7.5
METHOCELEtype
2910
28.0-30.0
7.0-12.0
**Note:
DowhaselectedtoproducetheMETHOCELcelluloseetherKtypeproductsinthe
7.0-12.0%hydroxypropoxyrangeonly
注：
陶氏仅选择生产羟丙基取代范围在7.0-12.0%的K型METHOCEL纤维素醚产品。
2.4.4亲水凝胶骨架片
美国药典（UnitedStatesPharmacopeia，USP）是这样定义缓控释
（ModifiedRelease,MR）制剂的，“可以选择性地改变药物释放的时间和/或部位以达到治疗或使用方便等目的的制剂，且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或速释制剂无法达到的”。
缓控释制剂的一类是缓释制剂
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