泰瑞沙说明书.docx

1、泰瑞沙说明书泰瑞沙甲磺酸奥希替尼片说明书【泰瑞沙 药品名称】通用名称：甲磺酸奥希替尼片商品名称：泰瑞沙 ?/TAGRISSO?英文名称： OsimertinibMesylateTablets汉语拼音： JiahuangsuanAoxitiniPian【泰瑞沙 成份】泰瑞沙活性成份为甲磺酸奥希替尼化学名称： N-2-2-( 二甲氨基) 乙基 ( 甲基 ) 氨基 -4-甲氧基-5-4-(l-甲基 -lH-吲哚 -3-基) 嘧啶 -2- 基 氨基 苯基 ) 丙-2 烯酰胺甲磺酸盐化学结构式 :分子式 :C28H33N7O2 CH4O3S分子量 :【泰瑞沙 性状】泰瑞沙为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显

2、白色至浅棕色。甲磺酸奥希替尼片 40mg：一面印有“ AZ和“ 40字样，另一面空白。甲磺酸奥希替尼片 80mg：一面印有“ AZ和“ 80字样，另一面空白。【泰瑞沙 适应症】泰瑞沙适用于既往经表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。【泰瑞沙 用法用量】泰瑞沙应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性 NSCLC前，首先需要明确 EGFRT790M突变的状态。 应采用经过充分验证的检测方法确定存在 EGFR

3、T790M突变方可使用泰瑞沙治疗 ( 详见 注意事项) 。剂量泰瑞沙的推荐剂量为每日 80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服泰瑞沙 1 次，那么应补服泰瑞沙，除非下次服药时间在12 小时以内。泰瑞沙应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调整根据患者个体的平安性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，那么剂量应减至40mg，每日 1次。出现不良事件 (AE) 和毒性后的减量原那么请见表1。表 1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原那么特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整( 见 药代动力学 )。肝功能损害轻度肝功能损害 ( 总胆

4、红素 正常值上限 (ULN) 且谷草转氨酶 (AST) 达1 至；或总胆红素达1至， AST 不限 ) 患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用泰瑞沙。中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙的平安性和有效性尚不明确。在获得更多信息前， 不建议中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙。 ( 见 药代动力学 ) 。肾功能损害轻中度肾功能损害患者使用泰瑞沙时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用泰瑞沙的数据有限。终末期肾病 ( 经 Cockcroft 和 Gault 方程计算的肌酐去除率(CLcr)20 ) 不良事件为腹泻 (42 ) 、皮疹 (41 ) 、皮肤枯燥(31 ) 和指( 趾) 甲毒性 (25 ) 。导

5、致剂量减少或中断治疗的常见不良事件为心电图QTc 间期延长 ) 和中性粒细胞减少 ) 。2或 2以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。泰瑞沙治疗组 4 例患者 (1 ) 出现致死性间质性肺病 / 非感染性肺炎不良事件。1 例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎 (4 例患者 ) 和心脑血管意外 / 脑出血 (2 例患者 ) 。泰瑞沙治疗组患者因不良事件而中止治疗。 导致中止治疗的常见不良事件为间质性肺病 / 非感染性肺炎和脑血管意外 / 脑梗死。表 2 两项全球单臂研究中发生率 10的所有 NCICTCAE*级别的不良事件及发生率 2的NCICTCAE*3-4级不良事件平安性数据

6、总结 ( 明确为药物不良反响的局部 )表 3 列举了服用泰瑞沙的患者中常见的药物不良反响(ADR)发生率。不良反响根据 MedDRA的系统器官分类 (SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对 ADR进行了排列，其中频率的ADR居首。在每个频率类别内那么按严重程度的降序对ADR进行排列。此外，依据CIOMSIII 的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为： 极常见 ( 1/10) ；常见 (1/100至 1/10) ；少见 ( 1/1,000 至 1/100) ；罕见 ( 1/10,000 至1/1,000)；极罕见 (10，且下降至 50。老年患者在临床

7、研究期间服用奥希替尼的患者中 (N=411) ，有 46的年龄达 65 周岁或以上，有 13的年龄在 75 周岁或以上。和年龄较轻的受试者 (470ms)( 见 不良反响 ) 。如果可能，患有先天性长 QT间期综合征的患者应防止使用泰瑞沙。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用能够延长 QTc 间期的药物的患者应定期接受心电图 (ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期 500ms 的患者应暂时停用泰瑞沙，直至 QTc间期 =481ms)，此时可恢复用药， 但应按表 1 进行减量。 合并出现 QTc间期延长和以下任何一种情况的患者需停用泰瑞沙： 尖端扭转性室性心动过速、

8、多形性室性心动过速、 严重性心律失常的病症或体征。心肌收缩力改变AURAex和 AURA2临床试验中， 具有基线和至少 1 次随访的 LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中 (9/375) 发生左心室射血分数 (LVEF) 下降 10，且下降至 50。根据已有临床试验数据， 尚不能确定心肌收缩力的改变与泰瑞沙有因果关系。 对于有心血管风险及存在可能影响 LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能， 包括在基线和服药期间测定 LVEF功能。对于泰瑞沙治疗期间出现心脏事件相关病症和体征的患者，需要考虑心脏监测包括 LVEF功能测定。对驾驶及操纵机器能力的影响泰瑞沙对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微

9、。【泰瑞沙 孕妇及哺乳期妇女用药】男女性避孕育龄期女性服用泰瑞沙期间应防止妊娠。 此类患者在完成泰瑞沙治疗后的以下时间内仍应使用有效的避孕措施： 女性至少 2 月，男性至少 4 个月。合并服用泰瑞沙后， 不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前还没有妊娠女性使用泰瑞沙的数据， 或数据非常有限。 动物研究提示泰瑞沙具有生殖毒性( 致胚胎死亡、 胚胎生长缓慢、 新生胎仔死亡，见 药理毒理 ) 。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用泰瑞沙时可能对胎儿造成危害。 除非患者的临床情况需要采用泰瑞沙治疗，否那么妊娠期间不得使用泰瑞沙。哺乳目前尚不明确泰瑞沙或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。 此外

10、，目前也没有充分的信息说明泰瑞沙或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。 然而，受乳的胎仔体内检出了泰瑞沙及其代谢产物， 而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响 ( 见 药理毒理 ) 。因此无法排除泰瑞沙对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用泰瑞沙治疗期间应停止哺乳。生育能力目前尚没有有关泰瑞沙对人体的生育能力产生影响的数据。 动物研究的结果提示， 泰瑞沙对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力 ( 见 药理毒理 ) 。【泰瑞沙 儿童用药】年龄小于 18 周岁的儿童或青少年患者使用泰瑞沙的平安性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。【泰瑞沙 老年用药】临床试验中， 411 例患者中 187 例

11、 (45 ) 为 65 岁或 65 岁以上， 54 例患者 (13 ) 为 75 岁和75 岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于 65 岁的患者相比， 在 65 岁和 65 岁以上患者中 3 级和 4 级不良反响的发生率较高 (32 vs25 ) ，因不良反响剂量调整更频繁 (23 vs17 ) 。【泰瑞沙 药物相互作用】药代动力学相互作用强效 CYP3A4诱导剂可导致泰瑞沙的暴露量下降。泰瑞沙可能增加 BCRP底物的暴露量。可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质体外研究证实， 泰瑞沙主要通过 CYP3A4和 CYP3A5进行 I 期代谢。在临床药代动力学研究中，与

12、200mg每日两次伊曲康唑 ( 一种强效 CYP3A4抑制剂 ) 合并给药不会对泰瑞沙的暴露量产生临床显著性影响 ( 曲线下面积 (AUC)增加 24， Cmax下降了 20) 。因此， CYP3A4抑制剂不太可能对泰瑞沙的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对泰瑞沙有催化作用的酶类。可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg 每日 1 次，共 21 天 ) 会使泰瑞沙的稳态AUC下降 78。同样，代谢产物 AZ5104 的暴露量也有所下降，其 AUC和 Cmax分别下降了82和 78。建议应防止同时使用泰瑞沙和 CYP3A4的强诱导剂 ( 如苯妥英、利福平

13、和卡马西平 ) 。CYP3A4的中度诱导剂 ( 如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼 ) 也可降低泰瑞沙的暴露量， 因此应该慎用， 如有可能也应防止使用。 当奥希替尼与 CYP3A的强诱导剂合并用药难以防止时，需要增加奥希替尼的剂量至每日 160mg。停止服用 CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日 80mg。泰瑞沙禁止与圣约翰草合并使用 ( 见 禁忌 ) 。抑酸药物对奥希替尼的影响在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对泰瑞沙的暴露量产生临床相关性影响。泰瑞沙可与改变胃内 pH 值的药物合并使用，无需任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质根据体

14、外研究的结果，泰瑞沙是 BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床 PK 研究中，泰瑞沙与瑞舒伐他汀( 一种敏感的 BCRP底物 ) 合并使用后，后者的AUC和 Cmax分别增加了 35和 72。服用泰瑞沙时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物， 那么应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。( 见 药代动力学 ) 。在临床 PK 研究中，泰瑞沙与辛伐他汀( 一种敏感的 CYP3A4底物 ) 合并使用后，后者的AUC和 Cmax分别增加了 9和 23。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。泰瑞沙不太可能与 CYP3A4的底物发生 PK

15、 方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X 受体 (PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用泰瑞沙后， 不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。【泰瑞沙 临床试验】在全球范围进行了两项单臂、 开放的临床研究， 入组患有 EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗 ( 包括一种 EGFR-TKI) 出现进展的患者，分别为 AURAex(II 期扩展队列(n=201) 和 AURA2(n=210)。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室 EGFR突变检测为EGFRT790M突变阳性的 NSCLC(研究中采用罗氏 cobas? 确定肿瘤组织的 T790M突变状态 ) 。所

16、有患者接受泰瑞沙 80mg每日一次的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核 (BICR) 根据评价的客观缓解率 (ORR)。次要疗效终点包括： 缓解持续时间 (DoR) 、疾病控制率 (DCR)和无进展生存期 (PFS) 。总体研究人群 (AURAex和 AURA2)的基线特征有：中位年龄 63 岁； 13的患者年龄 75 岁；女性 (68 ) ；白人 (36 ) ；亚洲人 (60 ) 。所有患者均接受了至少一种既往治疗。 31的患者(N=129) 既往接受过 1 种治疗 ( 仅 EGFR-TKI 治疗 ) ， 69的患者 (N=282) 接受过 2 种或 2 种以上既往治疗。

17、72的患者从不吸烟， 99患者的世界卫生组织 (WHO)体力状况评分为 0 或1 分， 39的患者具有脑转移 ( 稳定至少 4 周，且无需使用皮质类固醇激素治疗 ) 。大多数患者(83 ) 在基线时已经出现了内脏转移。 AURAex研究和 AURA2研究的中位随访时间分别为和个月。AURA研究 (I 期) 是一项开放、单臂剂量递增和扩展的 I 期研究，其中多个剂量扩展组包括271 名患有局部晚期或转移性 NSCLC的经治患者。在 63 名经中心实验室检测 EGFRT790M阳性的经治患者的扩展队列中研究了泰瑞沙 80mg 每日一次的疗效和平安性。既往治疗包括EGFR-TKI和化疗。该 T790

18、M阳性的研究人群 (n=63) 的人口学特征有：中位年龄 60 岁；女性(62 ) ；白人 (35 ) ；亚洲人 (59 ) ；世界卫生组织 (WHO)体力状况评分 0 或 1 的患者 (100 ) ；不吸烟者 (67 ) 。既往治疗线数范围从 1 线到 9 线。中位随访时间为个月。 表 5 总结了 AURA研究及研究的汇总分析 (AURAex和 AURA2)的疗效。表研究的疗效结果在所有预先定义的亚组 ( 治疗线数、种族、年龄和地区 ) 分析中，客观缓解率都超过 50。在总体人群中， 86 (227/263 例 ) 在首次影像学扫描时 (6 周 ) 出现了疾病缓解； 96 (253/263例

19、) 在第 2 次影像学扫描时 (12 周 ) 出现了疾病缓解。在 EGFRT790Mdenovo突变的患者中尚未进行临床研究。AURA17(n=171)是一项 II 期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼(80mg，口服，每日一次 )在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期 ) 、具有 EGFR敏感型基因突变 (EGFRm)和 EGFRT790M突变阳性、既往接受已批准的 EGFR-TKI 药物治疗后出现疾病进展的患者中的平安性和疗效。 在近期治疗时出现并证实疾病进展后， 需要实施活检， 以便中心实验室对 EGFRT790M突变状态进行检测 ( 研究中采用罗氏 cobas? 确定肿瘤组织的 T790M突变状态 ) 。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核 (BICR) 通过版本评估的客观缓解率 (ORR)。有效性次要目的是评估缓解持续时间 (DoR) ，疾病控制率 (DCR)和无进展生存期(PFS) 。AURA17患者的基线特征如下：本研究中大局部患者为女性患者 (117/171 例 ) 、亚洲患者(168/171 例 ) 和中国患者 (14