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泰瑞沙说明书

泰瑞沙〔甲磺酸奥希替尼片〕说明书

【泰瑞沙药品名称】

通用名称：

甲磺酸奥希替尼片

商品名称：

泰瑞沙?

/TAGRISSO?

英文名称：

OsimertinibMesylateTablets

汉语拼音：

JiahuangsuanAoxitiniPian

【泰瑞沙成份】

泰瑞沙活性成份为甲磺酸奥希替尼

化学名称：

N-{2-{[2-（二甲氨基

）乙基]（甲基）氨基}-4-

甲氧基

-5-{[4-（l-

甲基-lH-

吲哚-3-

基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学结构式:

分子式:

C28H33N7O2·CH4O3S

分子量:

【泰瑞沙性状】

泰瑞沙为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。

甲磺酸奥希替尼片40mg：

一面印有“AZ〞和“40〞字样，另一面空白。

甲磺酸奥希替尼片80mg：

一面印有“AZ〞和“80〞字样，另一面空白。

【泰瑞沙适应症】

泰瑞沙适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现

疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌

（NSCLC）成人患者的治疗。

【泰瑞沙用法用量】

泰瑞沙应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。

在使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。

应采

用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRT790M突变方可使用泰瑞沙治疗（详见[注意事

项]）。

剂量

泰瑞沙的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

如果漏服泰瑞沙1次，那么应补服泰瑞沙，除非下次服药时间在

12小时以内。

泰瑞沙应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。

剂量调整

根据患者个体的平安性和耐受性，可暂停用药或减量。

如果需要减量，那么剂量应减至

40mg，

每日1次。

出现不良事件（AE）和毒性后的减量原那么请见表1。

表1.出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原那么

特殊人群

无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整

（见[药代动力学]）

。

肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素<正常值上限（ULN）且谷草转氨酶（AST）达

1至；或总胆红素达

1

至，AST不限）患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用泰瑞沙。

中重度肝功能损害患

者使用泰瑞沙的平安性和有效性尚不明确。

在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患

者使用泰瑞沙。

（见[药代动力学]）。

肾功能损害

轻中度肾功能损害患者使用泰瑞沙时无需进行剂量调整。

重度肾功能损害患者使用泰瑞沙的

数据有限。

终末期肾病（经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐去除率

（CLcr）<15mL/min）

或

正在接受透析的患者使用泰瑞沙的平安性和有效性尚不明确。

患有重度或终末期肾功能损害

的患者应慎用泰瑞沙（见[药代动力学]）。

给药方法

泰瑞沙为口服使用。

泰瑞沙应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。

如果患者无法吞咽药物，那么可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。

应将药片投入水中，无

需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。

随后应再参加半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速

饮用。

不应添加其它液体。

需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是初溶解药物时用水15mL，后

续剩余物冲洗时用水15mL。

这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量

的水冲洗。

这些溶解液和剩余液均应在将药片参加水中后30分钟内服用。

【泰瑞沙不良反响】

平安性数据总结（不考虑因果关系）

在两项全球单臂临床试验中

（AURA扩展研究II

期局部和AURA2研究）获得了411名既往接受

过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用泰瑞沙的平安性数据，这些患者服用的剂量为每

日80mg。

411例患者中，

333例暴露于泰瑞沙治疗至少

6个月；97例患者暴露至少

9个月；

但是，无患者暴露达12个月。

泰瑞沙治疗组患者中常见

（>20％）不良事件为腹泻（42％）、皮疹（41％）、皮肤枯燥

（31％）和

指（趾）甲毒性（25％）。

导致剂量减少或中断治疗的常见不良事件为心电图

QTc间期延长％）和中性粒细胞减少％）。

2％或2％以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。

泰瑞沙治疗组4例患者（1％）出现

致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。

1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括

感染性肺炎（4例患者）和心脑血管意外/脑出血（2例患者）。

泰瑞沙治疗组％患者因不良事件

而中止治疗。

导致中止治疗的常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗

死。

表2两项全球单臂研究中发生率>10％的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率>2％的

NCICTCAE*3-4级不良事件

平安性数据总结（明确为药物不良反响的局部）

表3列举了服用泰瑞沙的患者中常见的药物不良反响

（ADR）发生率。

不良反响根据MedDRA的系统器官分类（SOC）进行列表。

在每个系统器官分类内部按发生频率

对ADR进行了排列，其中频率的

ADR居首。

在每个频率类别内那么按严重程度的降序对

ADR

进行排列。

此外，依据

CIOMSIII的常规概念对每项

ADR相应的发生频率进行了归类，这些

发生频率的类别为：

极常见（≥1/10）；常见（>1/100

至<1/10）；少见（≥1/1,000至<1/100）；

罕见（≥1/10,000至<1/1,000）

；极罕见（<1/10,000）

；不详（根据现有数据无法估计

）。

本节

仅纳入了已经结束的研究获得的数据，在这些研究中，患者的暴露量是的。

表研究期间报告的药物不良反响

AURA17平安性数据总结

在亚太地区II期研究（表，参见[临床试验]）中获得了171名（其中148名为中国患者）既往

接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用泰瑞沙的亚太人群平安性数据，这些患者服

用的剂量为每日80mg。

AURA17的平安性数据与全球II期平安性数据一致。

绝大多数不良反

应的严重程度为1或2级。

常报告的ADR有：

腹泻（29％）和皮疹（20％）。

AURA17研究中，

CTCAE3级以上不良事件的发生率为14％。

在以每日80mg的方案接受泰瑞沙治疗的患者中，

因ADR减量的患者占％。

有％的患者因为不良反响或实验室检查异常而提前停药。

表研究期间报告的药物不良反响

特定药物不良反响的描述

间质性肺病（ILD）

II期研究期间，有％的日本裔患者出现了ILD，而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率

分别为％和％。

ILD或ILD样不良反响发生的中位时间为个月（见[考前须知]）。

QTc间期延长

AURAex和AURA2研究的411名患者中，1名患者％）的QTc间期延长，并超过了500ms，有

11名患者％）的QTc间期较基线值延长了60ms以上。

对泰瑞沙进行的一项药代动力学分析

预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。

AURAex或AURA2研究期间无心律失常

事件报告（见[考前须知]）。

心肌收缩力改变

AURAex和AURA2研究中（N=411），具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中％（9/375）

发生左心室射血分数（LVEF）下降>10％，且下降至<50％。

老年患者

在临床研究期间服用奥希替尼的患者中（N=411），有46％的年龄达65周岁或以上，有13％

的年龄在75周岁或以上。

和年龄较轻的受试者（<65岁）相比，年龄≥65岁的受试者出现导

致研究药物剂量调整（暂停用药或减量）的不良反响的人数更多（23％％）。

这两类患者。

和年

龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反响更多（32％％）。

可疑不良反响的报告

药品获得批准后，报告可疑不良反响非常重要。

此举能够保证对产品的风险-获益平衡进行

持续的监测。

【泰瑞沙禁忌】

对活性成分或任何辅料过敏。

泰瑞沙不得与圣约翰草一起服用（见[药物相互作用]）。

【泰瑞沙考前须知】

EGFRT790M突变状态的评价

当考虑使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。

应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤

DNA（ctDNA）进行检测。

在对肿瘤DNA（通过组织或血浆样本）的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和

敏感的检测方法。

通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，那么提示可使用泰瑞沙治疗。

然而，如果使

用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，那么在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血

浆检测可能会出现假阴性的结果。

间质性肺病（ILD）

在临床研究中，在使用泰瑞沙的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病（ILD）

或ILD样的不良反响（如非感染性肺炎）。

暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。

临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者（见[不良反响]）。

临床研究期间，在接受泰瑞沙治疗的1221名患者中，有％的患者出现了间质性肺病（ILD）

或ILD样的不良反响（如非感染性肺炎），其中有％的受试者死亡。

在两项II期研究期间，

接受泰瑞沙治疗的411名患者中有11名％）报告了ILD或ILD样不良反响，其中3或4级不

良事件占％，有1％的患者死亡。

研究期间，有％的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和

非亚裔患者的发生率分别为％和％（见[不良反响]）。

仔细检查出现肺部病症（呼吸困难、咳嗽、发热）急性发作和/或不明原因加重的患者，排除

ILD。

在对这些病症查找病因时，应暂停泰瑞沙的用药。

如果确诊为ILD，那么应停用泰瑞沙，

并采取必要的治疗措施。

QTc间期延长

在服用泰瑞沙的患者中出现过QTc间期延长。

QTc间期延长可导致室性性心律失常（如尖端

扭转型室性心动过速）或猝死的风险增加。

AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告（见

[不良反响]）。

通过静息心电图（ECG）检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床

显著性异常的患者（如QTc间期>470ms）（见[不良反响]）。

如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应防止使用泰瑞沙。

患有充血性心力衰竭、

电解质异常或使用能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图（ECG）和电解质的

监测。

至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用泰瑞沙，直至QTc

间期<481ms或恢复至基线水平（如基线QTc间

期>=481ms），此时可恢复用药，但应按表1进行减量。

合并出现QTc间期延长和以下任何一种情况的患者需停用泰瑞沙：

尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的病症或体征。

心肌收缩力改变

AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的

患者中％（9/375）发生左心室射血分数（LVEF）下降>10％，且下降至<50％。

根据已有临床试

验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与泰瑞沙有因果关系。

对于有心血管风险及存在

可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。

对于泰瑞沙治疗期间出现心脏事件相关病症和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功

能测定。

对驾驶及操纵机器能力的影响

泰瑞沙对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

【泰瑞沙孕妇及哺乳期妇女用药】

男女性避孕

育龄期女性服用泰瑞沙期间应防止妊娠。

此类患者在完成泰瑞沙治疗后的以下时间内仍应使

用有效的避孕措施：

女性至少2月，男性至少4个月。

合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类

避孕药暴露量下降的风险。

妊娠

目前还没有妊娠女性使用泰瑞沙的数据，或数据非常有限。

动物研究提示泰瑞沙具有生殖毒

性（致胚胎死亡、胚胎生长缓慢、新生胎仔死亡，见[药理毒理]）。

根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用泰瑞沙时可能对胎儿造成危害。

除非患者的临床情况需要采用泰瑞沙治疗，否那么妊娠期间不得使用泰瑞沙。

哺乳

目前尚不明确泰瑞沙或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。

此外，目前也没有充分的信息

说明泰瑞沙或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。

然而，受乳的胎仔体内检出了泰瑞沙及其代

谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响（见[药理毒理]）。

因此无法排除泰瑞沙

对受乳的婴儿会产生影响。

因此，采用泰瑞沙治疗期间应停止哺乳。

生育能力

目前尚没有有关泰瑞沙对人体的生育能力产生影响的数据。

动物研究的结果提示，泰瑞沙对

雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力（见[药理毒理]）。

【泰瑞沙儿童用药】

年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用泰瑞沙的平安性和有效性尚不明确。

目前还没有

这方面的数据。

【泰瑞沙老年用药】

临床试验中，411例患者中187例（45％）为65岁或65岁以上，54例患者（13％）为75岁和

75岁以上。

基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。

探索性分析显示，与小于65岁的患

者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反响的发生率较高（32％vs25％），因不

良反响剂量调整更频繁（23％vs17％）。

【泰瑞沙药物相互作用】

药代动力学相互作用

强效CYP3A4诱导剂可导致泰瑞沙的暴露量下降。

泰瑞沙可能增加BCRP底物的暴露量。

可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质

体外研究证实，泰瑞沙主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。

在临床药代动力学研究中，

与200mg每日两次伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）合并给药不会对泰瑞沙的暴露量产生

临床显著性影响（曲线下面积（AUC）增加24％，Cmax下降了20％）。

因此，CYP3A4抑制剂不太可能对泰瑞沙的暴露量产生影响。

目前尚未确定其它对泰瑞沙有催化作用的酶类。

可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质

在临床药代动力学研究中，合并服用利福平（600mg每日1次，共21天）会使泰瑞沙的稳态

AUC下降78％。

同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了

82％和78％。

建议应防止同时使用泰瑞沙和CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马

西平）。

CYP3A4的中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）也可降低泰瑞沙

的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应防止使用。

当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用

药难以防止时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。

停止服用CYP3A4的强诱导剂后三

周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。

泰瑞沙禁止与圣约翰草合并使用（见[禁忌]）。

抑酸药物对奥希替尼的影响

在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对泰瑞沙的暴露量产生临床相关性影

响。

泰瑞沙可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。

服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质

根据体外研究的结果，泰瑞沙是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。

在临床PK研究中，泰瑞沙与瑞舒伐他汀

（一种敏感的BCRP底物）合并使用后，后者的

AUC

和Cmax分别增加了35％和72％。

服用泰瑞沙时，如果患者合并服用了依赖

BCRP进行分布

且治疗指数较窄的药物，那么应对其进行严密监测，

以便及时发现因合并用药的暴露量增加而

出现耐受性方面的变化。

（见[药代动力学]）。

在临床PK研究中，泰瑞沙与辛伐他汀

（一种敏感的CYP3A4底物）合并使用后，后者的

AUC

和Cmax分别增加了9％和23％。

该变化很小，因此不太可能具有临床意义。

泰瑞沙不太可

能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。

除

CYP3A4外，我们未对受孕烷

X受体（PXR）

调控的其它酶的相互作用进行过研究。

合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类避孕药暴露量下

降的风险。

【泰瑞沙临床试验】

在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺

癌且既往全身治疗（包括一种EGFR-TKI）出现进展的患者，分别为AURAex（II期扩展队列

（n=201））和AURA2（n=210）。

治疗前，所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为

EGFRT790M突变阳性的NSCLC（研究中采用罗氏cobas?

确定肿瘤组织的T790M突变状态）。

所

有患者接受泰瑞沙80mg每日一次的剂量。

这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心

审核（BICR）根据评价的客观缓解率（ORR）。

次要疗效终点包括：

缓解持续时间（DoR）、疾病控

制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。

总体研究人群（AURAex和AURA2）的基线特征有：

中位年龄63岁；13％的患者年龄≥75岁；

女性（68％）；白人（36％）；亚洲人（60％）。

所有患者均接受了至少一种既往治疗。

31％的患

者（N=129）既往接受过1种治疗（仅EGFR-TKI治疗），69％的患者（N=282）接受过2种或2种

以上既往治疗。

72％的患者从不吸烟，99％患者的世界卫生组织（WHO）体力状况评分为0或

1分，39％的患者具有脑转移（稳定至少4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗）。

大多数患

者（83％）在基线时已经出现了内脏转移。

AURAex研究和AURA2研究的中位随访时间分别为和个月。

AURA研究（I期）是一项开放、单臂剂量递增和扩展的I期研究，其中多个剂量扩展组包括

271名患有局部晚期或转移性NSCLC的经治患者。

在63名经中心实验室检测EGFRT790M阳

性的经治患者的扩展队列中研究了泰瑞沙80mg每日一次的疗效和平安性。

既往治疗包括

EGFR-TKI和化疗。

该T790M阳性的研究人群（n=63）的人口学特征有：

中位年龄60岁；女性

（62％）；白人（35％）；亚洲人（59％）；世界卫生组织（WHO）体力状况评分0或1的患者（100％）；

不吸烟者（67％）。

既往治疗线数范围从1线到9线。

中位随访时间为个月。

表5总结了AURA

研究及研究的汇总分析（AURAex和AURA2）的疗效。

表研究的疗效结果

在所有预先定义的亚组（治疗线数、种族、年龄和地区）分析中，客观缓解率都超过50％。

在总体人群中，86％（227/263例）在首次影像学扫描时（6周）出现了疾病缓解；96％（253/263

例）在第2次影像学扫描时（12周）出现了疾病缓解。

在EGFRT790Mdenovo突变的患者中尚未进行临床研究。

AURA17（n=171）是一项II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼

（80mg，口服，每日一次）

在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（IIIB-IV

期）、具有EGFR敏感型

基因突变（EGFRm）和EGFRT790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病

进展的患者中的平安性和疗效。

在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便

中心实验室对EGFRT790M突变状态进行检测（研究中采用罗氏cobas?

确定肿瘤组织的T790M

突变状态）。

本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核（BICR）通过版本评估的客观缓解

率（ORR）。

有效性次要目的是评估缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR）和无进展生存期

（PFS）。

AURA17患者的基线特征如下：

本研究中大局部患者为女性患者（117/171[％]例）、亚洲患者

（168/171[％]例）和中国患者（14