50个肿瘤核心基因doc.docx

1、50个肿瘤核心基因doc50个肿瘤核心基因?ABL1?全名： Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1。ABL1基因位于第 9 号染色体上临床作用：当 BRA基因与 ABL1基因型成 BRA-ABL1融合基因 的时候，新的 BRA-ABL1融合蛋白就会使细胞的增生脱离细胞因子的控制，细胞癌化BRA-ABL1融合基因是慢性粒细胞性白血病的一个重要病因治疗药物： 依马替尼 （Imatinib mesylate）是针对 BRA-ABL1融合基因的抑制剂，也是治疗此种癌症的靶向治疗药物AKT1全名： RAC-alpha serine/threon

2、ine-protein kinase。位于第 14 号染色体上。AKT1是细胞分裂、生长的正调控元件。 AKT1可以抑制细胞的凋亡，促进细胞生长在横纹肌实体瘤中有发现 AKT1过表达抑制剂： Selleck公司出品的 “MK-2206 2HCl”是一种高度选择性的 Akt1/2/3 抑制剂。 ALK全名： Anaplastic lymphoma kinase，位于 2 号染色体上功能： ALK在神经发育过程中起重要作用，是正调控元件与肿瘤的关系： EML4-ALK融合基因占非小细胞肺癌中的 35%，EML4 有一个强启动子，与 ALK融合之后， EML4-ALK基因的表达水平大幅升高， ALK

3、酶活性也大幅升高。抑制剂，克唑替尼（ crizotinib ）是针对 ALK的抑制剂，对 ALK融合基因导致的肺癌有良好疗效APC全名： Adenomatous polyposis coli，位于 5 号染色体长臂APC基因是一个肿瘤抑制基因，主要通过调节其下游的-catenin 发挥作用APC的失活突变（缺失、截断、无义点突变）会导致细胞分裂的失控，带有 APC突变的人，在 40 岁左右发生结直肠癌的可能性大幅升高ATM全名： Ataxia telangiectasia mutated，位于 11 号染色体ATM 基因是一个肿瘤抑制基因，主要在 DNA 双链受到损伤的时候，阻止细胞进入分裂周

4、期而起作用ATM 失活与多种白血病、淋巴瘤相关BRAFBRAF基因编码 B-raf 蛋白，是一个激酶，位于 7 号染色体上BRAF蛋白激活后导致 MEK/ERK的激活，使细胞不进入凋亡程序BRAF蛋白的完全活化需要 T598 和 S601两个位点的磷酸化。 但是如果 BRAF发生 V600E 突变，那么无需 T598和 S601两个位点的磷酸化， BRAF就已获得持续的活性，并刺激细胞进入分裂周期抑制剂，维罗非尼（Vemurafenib）、和索拉菲尼（Sorafenib）是获 FDA批准的 BRAF V600E 突变肿瘤的靶向药物CDH1全名： Cadherin-1，位于 16 号染色体CDH

5、1是一种依赖于钙离子的细胞粘合蛋白，是一种抑癌基因。CDH1与癌细胞的浸润、癌细胞转移相关当 CDH1基因发生突变失活时，细胞更容易突破基底膜、侵入到周围的组织中去 CDKN2A全名： cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，又名 P16 基因，位于 9 号染色体CDKN2A是一种抑癌基因，其蛋白可以抑制或延缓细胞从 G1 期转到 S 期CDKN2A的突变与缺失与多种癌症的发生相关CSF1R全名： Colony stimulating factor 1 receptor，位于 5 号染色体CSF1R编码一个跨膜蛋白，这个蛋白是 colony stimulati

6、ng factor 1（ CSF1）的受体。 CSF1能够促进巨噬细胞的分裂、增殖CSF1R 和慢性骨髓单核细胞性白血病、 以及 M4 急性成髓细胞白血病相关。 CSF1R 和 CSF1 都和乳腺癌相关EGFR全名： epidermal growth factor receptor ，又名 HER1。位于 7 号染色体上。功能：是重要的细胞生长的细胞膜表面受体。EGFR是表皮细胞生长的重要调控蛋白， EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是 Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK通路，而另一条是 PI3K/Akt/mTOR 通路。多种癌症都与 EGFR 的过量表达有关系。与肿瘤的关系

7、：EGFR的 mRNA表达水平高低，对 EGFR靶向治疗效果，会有显著差异。mRNA 表达水平高的非小细胞肺癌患者，往往经针对 EGFR的靶向治疗后有良好效果。而 mRNA表达水平低的非小细胞肺癌患都， 经 EGFR的靶向治疗，往往没有太好的效果。与治疗药物的关系：针对 EGFR的小分子药物有吉非替尼（ gefitinib 、iressa）、厄洛替尼（ erlotinib 、tarceva）和拉帕非尼（ lapatinib 、 tykerb ）等。针对 EGFR的单抗药物有西妥昔单抗（ cetuximab、erbitux ）、帕尼单抗（ panitumumab 、vectibix）、尼妥珠单抗

8、（ nimotuzumab 、泰欣生）。经临床实践证明，上述药物都对多种肿瘤有明显的抑制作用。基因检测：各种基因突变，有些会导致耐药、另一些会导致药物敏度。厦门艾德、上海透景等公司都开发了一系列的突变检测试剂盒，来检测 EGFR的各种可能的突变（目前是检测 29 种突变）。ERBB2（也称 HER2）全名： Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2,又称 HER2，human epidermal growth factor receptor 2 。位于第 17 号染色体的长臂。功能： ERBB2参与 MAPK、PI3K/Akt、PKC、 STAT等一系列的

9、信号通路。与肿瘤的关系：乳腺癌中 30%有 ERBB2的突变。与治疗药物的关系：赫赛汀（ Herceptin，曲妥珠单抗）是对针对 ERBB2的靶向药物，另外帕妥珠单抗（ Pertuzumab）也是针对 ERBB2的药物。基因检测：赫赛汀十分昂贵， 而且有心脏毒性， 所以用赫赛汀之前应做 ERBB2的基因检测， ERBB2基因表达升高的、拷贝数增加的病人，赫赛汀的治疗效果会更好。erbB4?全名： Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4，又名： HER4。位于 2 号染色体上功能：和其它的 erbB 基因一样， erbB4 也是一个膜受体蛋白，也同样是酪

10、氨酸激酶与肿瘤的关系：erbB4 与多种肿瘤相关尤其与乳腺癌相关EZH2全名： Histone-lysine N-methyltransferase，位于 7 号染色体上功能：把 3 个甲基化基团加到组蛋白 3（Histone 3）的第 27 号赖氨酸基团上， 这会导致染色体的收紧。与肿瘤的相关性： EZH2的过量表达会导致多种原发的癌症，原因是它过量表达后，会抑制多种抑癌基因的表达。FBXW7全名： F-box/WD repeat-containing protein 7。位于 4 号染色体。功能： FBXW7直接与细胞周期蛋白 E（cyclin E）作用，并很可以导向细胞周期蛋白 E 参与

11、泛素介导的降解作用。与肿瘤的关系：在卵巢癌、乳腺癌和结直肠癌发现有 FBXW7的突变。FGFR1?全名： Fibroblast growth factor receptor 1 。是成纤维细胞生长因子家族的一员。功能：这是一个膜受体蛋白，也是一个酪氨酸激酶。与肿瘤的相关性：与肺鳞癌相关。FGFR2全名： Fibroblast growth factor receptor 2 。是成纤维细胞生长因子家族的一员。功能：它是一个酪氨酸激酶。与肿瘤的相关性：一个第 2 内含子的点突变与一种高乳腺癌风险相关。FGFR3全名： Fibroblast growth factor receptor 3 。与肿

12、瘤的相关性：缺少 FGFR3与膀胱癌相关FLT3全名： Fms-like tyrosine kinase 3，又名 :Cluster of differentiation antigen 135 (CD135). 功能：它是一个三类受体酪氨酸激酶与肿瘤的相关性： FLT3的串联持拷贝数增加是急性髓性白血病中最常见的突变， 而且有这种突变也意味着预后不好相关药物：有发现索拉非尼对 FLT3 阳性的急性髓性白血病有良好的疗效GNA11?全名： Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 。又名： Gq亚基。位于第 9 号染色体上。功能：

13、GNA11 是一种 G 蛋白其功能是激活磷酯酶 C（phospholipase C ），进尔参与一系列的信号通路。GNAS全名 : G-protein alpha subunit 。位于 20 号染色体上。与肿瘤的相关性：与脑垂体瘤相关GNAQ全名： Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha 。位于第 9 号染色体上。HNF1A全名： hepatocyte nuclear factor 1 homeobox A 。位于第 12 号染色体。功能：这是一个转录因子，与几种肝脏特异的基因表达调控有关。HRAS?全名：GTPase HR

14、as,又名：transforming protein p21。位于第11号染色体。功能：这是一个小的G 蛋白，也是small GTPases的一员。一旦结合到GTP上， HRaf就会激活c-Raf之类的Raf kinase，并进一步激活MAPK/ERK通路。与肿瘤的相关性：HRAS与膀胱癌有密切的关系HRAS若发生G12V、G12S突变，则其活性就永久激活的突变与甲状腺癌、肾癌也有关系IDH1全名： Isocitrate dehydrogenase 1 (NADP+ ，异柠檬酸脱氢酶 ) 。该基因位于 2 号染色体上。功能：异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸转变成戊邻酮二酸与肿瘤的相关性： IDH1

15、的突变会导致干骺端软骨瘤病，并且 IDH1 与胶质母细胞瘤相关 .JAK2?全名： Janus kinase 2 。该基因位于 9 号染色体。功能：这是一种不依赖于受体的酪氨酸激酶。与肿瘤的关系：在白血病人中发现在 TEL-JAK2 融合基因。JAK3?全名： Janus kinase 3 。该基因位于第 19 号染色体功能：JAK3 是一个酪氨酸激酶，主要在造血细胞中表达，如 NK 细胞、 T 细胞和 B 细胞，这一点与同基因家族的JAK1 、JAK2 在各种细胞中的广泛表达不一样。JAK3 主要在免疫细胞中表达，主要是在被白介素激活后发挥其酪氨酸激酶的功能而起作用。与肿瘤的关系： JAK1

16、 、JAK2 、 JAK3 的活化突变，都已被确认是血液性的癌症的病因。药物：有一种编号为 CP-690550 （Tofacitinib ，星熠艾克）的 JAK3 抑制剂，已经在临床验证中显示出很明确的疗效。IDH1全名： Isocitrate dehydrogenase 1 (NADP+) ，异柠檬酸脱氢酶 1 。位于第 2 号染色体上。功能： IDH1 催化异柠檬酸的氧化脱羧 2- 酮戊二酸。与肿瘤的关系：胶质母细胞瘤与 IDH1 有关系。 IDH1 突变往往是在低级别胶质瘤发展的第一步， IDH1 基因突变在这些脑肿瘤形成的关键事件。IDH1 突变与生存期延长相关。胶质母细胞瘤与野生型

17、IDH1 基因有只有 1 年的中位总生存期，而 IDH1 突变的胶质母细胞瘤患者有 2 年以上的中位总生存期。JAK2全名： Janus kinase 2 。位于第 9 号染色体。功能： JAK2 是一个非受体酪氨酸激酶，是催乳素受体的下游，被催乳素受体激活。与肿瘤的关系：在白血病人中有发现 JAK2 和 TEL 的融合基因，也发现有 JAK2 和 PCM 的融合基因JAK3全名： Tyrosine-protein kinase 。位于第 19 号染色体上。功能： JAK3 主要表达于免疫细胞，并且响应白细胞介素受体的磷酸化信息号再向下传递激活信号。与肿瘤的关系： JAK3 突变会导致免疫能力

18、低下，而免疫力低下是肿瘤不被免疫排除的重要原因。IDH2?全名： Isocitrate dehydrogenase ，异柠檬酸脱氢酶 2 。位于第 15 号染色体。功能：是三羧酸循环中的一个重要的酶，把异柠檬酸脱氢，变成 - 酮戊二酸。与肿瘤的关系：IDH 酶通常将异柠檬酸转化为 - 酮戊二酸盐（ KG）。然而，与癌症 (cancer) 相关的 IDH 突变产生了一种酶，能够将 KG转化为 2- 羟戊二酸（ 2HG）。2HG能够竞争性地抑制 KG的靶点，后者具有 DNA和组蛋白脱甲基酶活性。因此， 2HG产物导致了基因表达中的变化，这些变化之前被报告能够导致受损的分化。IDH2 突变导致了分化

19、抑制，并在不同的肿瘤背景下改变了 DNA甲基化和过度增殖。药物：当用一种小分子化合物 AGI-6780 治疗 IDH2 突变的小鼠白血病 AML细胞时， AML细胞停止了增生和分化。KDR全名： Kinase insert domain receptor ，也叫 VEGFR-（2vascular endothelial growth factor receptor 2 ，血管内皮生长因子 2），。位于 4 号染色体功能：KDR则主要介导内皮细胞的增殖 , 导致血管通透性的增高 , 并阻止内皮细胞凋亡 , 维持内皮细胞的存活 , 与胚胎期内皮细胞的分化有关与癌症的关系：肿瘤的生长和扩散依赖于血管

20、生成。肿瘤血管生成对于肿瘤的发生、发展、转移及预后具有重要作用 ,肿瘤血管生成是一系列复杂的调控过程 ,其中 VEGF 及其受体发挥着重要作用抑制剂：Regorafenib 是 KDR 的特异性抑制剂，并已得到 FDA 的批准，用于结肠癌是 KDR的抑制剂，同时也是的抑制剂lenvatinib, motesanib，Pazopanib等也是KDR的抑制剂KIT（CD117）全名： Mast/stem cell growth factor receptor ，又名： CD117 。功能：CD117 是在造血干细胞表面表达的一种细胞因子受体。 这个受与与干细胞因子结合后形成一个二聚体，这个二聚体激

21、活其内在的酪氨酸激酶的活性，然后在细胞内激活下游的信号途径与肿瘤的关系：精细胞肿瘤中经常会有 CD117 的第 17 个外显子的突变，而且这种肿瘤中还常常有 CD117 的过表达。CD117 与白血病、黑色素瘤、胃肠道间质肿瘤相关药物：Gleevec （格列卫， Imatinib ），如果病人有 CD117 在 17 号外显子的突变， Gleevec 就会有效。dasatinib 和 nilotinib 也有应用KRAS全名： V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog 。位于 12 号染色体功能：KRAS是一个分子开关，一旦它打开

22、，它就会活化多种分裂、增殖因子，例如：c-Raf和PI 3-kinase。KRAS会和GTP结合，把GTP的最末一个磷酸基切掉，让它变成GDP 。在把GTP变成GDP后， KRAS就关闭了。正常情况下， KRAS 活化后，会马上失活。但是 KRAS 基因突变后， KRAS 蛋白持续保持活化状态，导致细胞持续增生与肿瘤的关系：与结直肠癌的关系密切。 20% 的非小细胞肺癌中有 KRAS 突变与药物的关系：KRAS是 EGFR信号通路的下游结点。如果KRAS发生持续活化突变，则针对EGFR的抑制剂药物，如：易瑞沙（ Iressa,gefitinb）和特罗凯（erlotinib,Tarceva），往

23、往无效。所以，用针对EGFR的靶向药物治疗前，建议检测KRAS的突变状态MET（HGFR ）全名： MNNG HOS Transforming gene ，又名 HGFR 、 c-MET 。位于 7 号染色体功能：Hepatocyte growth factor （HGF ）是 MET 的配体，它是可激活 MET 。被激活的 MET 启动一系列的生物反应，并会引起入侵性生 长。MET 参与的信号通路：RASPI3KSTATbeta-cateninNotch异常的 MET 活性会导致血管的生长，并以此支持肿瘤的营养。与肿瘤的关系：激活关键的生长通路促进血管生长促进细胞的分散，这也导致肿瘤的转移M

24、ET 基因倍培是透明细胞瘤的一个潜在生物标记物与药物的关系：有 MET 基因倍增的结直肠癌肿瘤，对抑 EGFR 的治疗有抗性一系列的 MET 抑制剂被研发出来：K252aSU11274PHA-665752ARQ197ForetinibSGX523MP470HGF 的抑制剂HGF 是已知唯一的 MET 配体，所以能够阻断 HGF 作用的物质，也可能会是有效的抑制 MET 活性的物质MET 的假底物CGEN241 是 MET 酶的借底物，对动物模型中，对阻止肿瘤的生长和转移有很有效主动免疫治疗白介素 2（IL-2 ）被 FDA 批准用于肾细胞癌、 和转移的黑色素瘤， 这两种瘤都常常有 MET 活性

25、失控的情况。MLH1?全名：MutL homolog 1。位于3号染色体上。功能：MLH1是人类基因中与大肠杆菌MutL同源的一个基因，MutL在大肠杆菌中负责对DNA错配的修复。与肿瘤的关系： MLH1 基因的突变与遗传性非息肉结直肠癌有密切关系。MPL （CD110 ）?全名： Myeloproliferative leukemia virus oncogene ，又名 Thrombopoietin Receptor （促血小板生成素受体）、 CD110 。位于 1 号染色体上。功能： MPL 是一个细胞因子受体，与配体结合后，能把下游的信号蛋白（ STAT 、MAPK 等）的酪氨酸残基磷

26、酸化。与肿瘤的关系： MPL 与骨髓增生白血病有关系。NOTCH1全名： Notch homolog 1 。位于 3 号染色体。功能： Notch1 基因在发育过程中控制细胞的分化命运。与肿瘤的相关性： Notch1 与白血病相关。NPM1全名： Nucleophosmin ，又名： nucleolar phosphoprotein B23 、numatrin 。位于 5 号染色体上。功能： NPM1 与核仁核糖体蛋白相关，能与单链或双链的核酸相结合。与肿瘤的相关性：在多种肿瘤中都发现 NPM1 的上调、突变、或者染色体易位。当 NPM1 高表达时，会抑制 P53/ARF 通路NRAS?全名：

27、Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog。位于1 号染色体。功能：与KRAS基因相近，对细胞的生长起调控作用。也是GTP酶，可以将GTP分解成GDP 。与肿瘤的相关笥：与多种肿瘤相关。PDGFRA?全名： Alpha-type platelet-derived growth factor receptor, 是 PDGFR 的 a 亚基。位于 4 号染色体。功能：是血小板衍生生长因子家族的受体，也是一个细胞表面的酪氨酸激酶。激活 MAPK 通路激活PI3K通路与肿瘤的关系：与胃肠道间质瘤有关系相关药物：Crenolanib (CP-868596)是一种有效的，选择性的PDGFR / 抑制剂， Kd为2.1 nM/3.2 nM，也有