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1、最新制药讲义制药讲义镇静催眠药、抗癫痫药第一节 镇静催眠药一、分类 （掌握）巴比妥类 苯巴比妥、异戊巴比妥苯二氮卓类 地西泮、奥沙西泮氨基甲酸酯类 甲丙氨酯其他类 水合氯醛二、巴比妥类 （掌握）1.结构：5,5-双取代丙二酰脲衍生物 pKa79，酸性比碳酸弱。钠盐水溶液遇CO2可析出沉淀。水解：酰脲结构，易水解开环。与重金属等物质反应a.碳酸钠溶液中与硝酸银反应，生成白色银盐沉淀；一银盐溶于水，二银盐不溶，但可溶于氨水；b.与吡啶-硫酸铜溶液作用显紫色；含硫巴比妥药物显绿色；c.与硝酸汞试液反应生成白色沉淀，可溶于氨试液；d.与钴盐的反应，生成紫堇色物质；e.与香草醛（vanillin）的反应

2、，产生棕红色，放冷，加乙醇，先变紫后转蓝。3.鉴别a.丙二酰脲类反应：此类药物具有内酰胺内酰亚胺互变异构，具有弱酸性，能溶解于氢氧化钠溶液中，生成钠盐；酸性（pKaH2CO3）小于碳酸，钠盐不稳定，易吸收空气中的二氧化碳析出巴比妥沉淀；b.与银盐的反应：取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解； c.与铜盐的反应：取供试品约50mg，加吡啶溶液（110）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀；d.

3、熔点测定：巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点；e.不饱和烃取代基的反应：与碘-取本品0.1 g，加水10 ml溶解后，加碘试液2m1，所显棕黄色在5min内消失；也可使溴试剂退色；与高锰酸钾-含不饱和取代基的巴比妥类药物具有还原性，在碱性水溶液中与紫色高锰酸钾反应生成棕色二氧化锰；f.芳环取代基的反应：硝化反应：与硝酸钾硫酸共热，发生硝化，生成黄色硝基化合物。硫酸亚硝酸钠反应:确切原理不清，可区别是否含有苯环；取本品约10mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色；甲醛硫酸反应：取本品约50mg，置试管中，加甲醛试液1ml，加热煮沸，冷却，沿

4、管壁缓缓加硫酸0.5ml，使成两液层，置水浴中加热；界面显玫瑰红；h.硫元素的反应：硫元素，转化为无机硫离子，而显硫化物反应。取本品约0.2g，加氢氧化钠试液5ml与醋酸铅试液2ml，生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色。4.构效关系解离度：5,5-双取代衍生物未解离状态多，较易透过血脑屏障，进入中枢发挥作用；C5取代基：碳原子总数48之间，使药物有适当脂溶性；超过8致惊厥；取代基类型与作用时间相关C5-烯烃、环烯烃 易氧化，维持时间短C5-烷烃或芳烃 不易氧化，时间长引入硫原子 脂溶性大，起效快，时间短C5取代基与药理作用密切相关：5位上的取代基的碳原子数，相对地增加整个分子的脂溶性；活性，（

5、4-8个碳为佳，碳原子数大于8引起惊厥）；2位上-O-被-S-取代，增加脂溶性，起效快；在酰亚胺 N 上引入-CH3，可降低酸性，增加脂溶性，起效快，作用时间短。5.作用机制：此类药物作用于网状神经系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，而产生镇静催眠作用。6.巴比妥类药物的合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法，R1,R2不同时，先引入较大取代基，先伯后仲三、苯二氮卓类 （掌握）1.性质：空气中稳定，酸碱中受热易水解：1,2位或4,5位间开环平行进行2.作用机制：苯二氮卓受体中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体，使与其偶联的Cl-通道开放增多，

6、 Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，增加其亲和力，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。此类药物的作用机制与其促进中枢抑制递质GABA的释放或突触间传递有关。3.构效关系 A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为：NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降；B环 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 3位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱

7、和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低4. 代谢主要有脱甲基、N-氧化、苯环羟化等四、重点药物 苯巴比妥 （熟练掌握）化学名： 5-乙基-5-苯基-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-嘧啶三酮巴比妥类药物通性：弱酸性、易水解、与重金属络合1.性质（1）苯巴比妥在空气中稳定，难溶于水，可溶于NaOH或Na2CO3液中；（2）苯巴比妥钠露置空气中，易吸湿，部分分解为白色的苯基乙基乙酰脲，故应避湿密封保存。（酰脲结

8、构）；（3）其钠盐水溶液（pH8.510.0)放置易水解；温度，分解，因此苯巴比妥钠应制成粉针剂，临用时溶解；（4）与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成紫色络合物（-CONHCONHCO-）；含硫巴比妥反应后显绿色；（5）本品钠盐水溶液与硝酸银或硝酸汞试液作用，生成的白色沉淀，可溶于氨试液。（此点可与苯妥英钠相区别）；（6）芳烃显色反应：A、苯环结构，发生甲醛硫酸反应，本品溶于甲醛后与硫酸反应，界面显玫瑰色；不含苯基的巴比妥类无此反应；B、本品经亚硝酸钠-硫酸试液作用,立即显橙黄色,随后转为橙红色；区别不含苯环的巴比妥类。具有镇静、催眠、抗惊厥作用，临床用于治疗失眠、惊厥和癫痫的大发作。2.代谢，部位

9、：肝脏 代谢反应：苯环羟化（苯环对位引入羟基）。异戊巴比妥 中等时间的催眠药，具有镇静、催眠和抗惊厥作用1.理化性质（1）酸性：水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀；（2）水解性：酰脲结构易水解，其钠盐水溶液放置易水解，为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解（3）鉴别反应：与金属离子反应与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物，含硫显绿色（用于区别含硫巴比妥类药物）；与硝酸汞试液作用，白色胶状沉淀，溶于过量的氨试液中；与硝酸银试液作用生成银盐沉淀，一银盐溶于碳酸钠溶液，二银盐不溶；2.代谢：多在肝脏代谢 （1）5位取代基的氧化，氧化成 5-(3-羟基-3-甲

10、基丁基) 5-乙基巴比妥 （2）环的水解，显出羧基或羟基与葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外硫喷妥钠结构：与苯巴比妥区别：苯基异戊基(1-甲基丁基)、2位氧原子以硫替换可溶于水作用：超短时作用的巴比妥类药物（硫原子使药物的脂溶性增大，起效快。但易脱硫代谢）。地西泮(熟练掌握)1.化学名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。又名安定。2.结构特点：以1,4-苯并二氮杂卓为母体（卓环为7元环），5位有苯基，7位有氯。3.性质：易水解：1,2位或4,5位间开环平行进行；温和酸性条件下，4,5位间开环为可逆性水解，在中性和碱性时，重新环合；胃内水解，肠内环和，

11、不影响生物利用度；与碘化铋钾试液生成橘红色沉淀4.代谢：在肝脏进行官能团化反应 代谢产物有活性N1去甲基（NHCH3） 去甲地西泮 C-3的羟基化 替马西泮 奥沙西泮（去甲羟安定） 主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能症以及用于抗癫痫和抗惊厥。艾司唑仑1,2位合并三唑环，不易水解，稳定性增加活性增强主要用于镇静、催眠和抗焦虑。第二节 抗癫痫药一、分类 （了解）巴比妥类、苯并二氮卓类乙内酰脲类 苯妥英钠二苯并氮杂卓类 卡马西平脂肪羧酸类 丙戊酸钠（3）水解性：与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）；应制成粉针剂，用前临时配制。（4）主要被肝微粒体酶

12、代谢；苯环羟化反应； 约20%以原形由尿排出；卡马西平（掌握）化学名：5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺1.作用：临床用于治疗癫痫大发作与综合性局灶性发作，作用机制与苯妥英钠相似。2.稳定性：在干燥和室温下较稳定，片剂在潮湿环境中保存药效下降；长时间光照，部分分解为二聚体和环氧化物，故需避光保存。3.吸水性：片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效；干燥保存。4.代谢：在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出；10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性；诱导肝药酶，联合用药作用：广谱抗癫痫药物。能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA浓度，抑制痫性冲动的扩散而发挥抗癫痫作用。用药期间应定期检查肝功能与血象。理化性质稳定性好，但具有极强的吸湿性。制备片剂时要控制环境湿度，加入有机酸可改善吸湿性。