片剂车间生产工艺以及质量要求.docx

1、片剂车间生产工艺以及质量要求片剂车间生产工艺以及质量要求 $_OxAe 4NHi 片剂生产工艺流程： .uI7CXU= 【主药，辅料】粉碎过筛 混合 加入黏合剂制软材干燥加入润滑剂 整粒半成品含量测定压片测定片差崩解含量 包衣 包装检验 入库 5P)lvX 糖衣工序工艺流程： + Q B, 片剂（片芯）包隔离衣包粉底衣糖衣色糖衣 打光 干燥糖衣片 8G!? =7 操作过程以及工艺通则： tFdM :cd 1所用原料辅料经检验合格，车间凭合格报告单领取物料，且经两人核对无误，存放应有明显标志。 % U0JYt 2原辅料的准备与处理要分别按照工艺要求进行粉碎，过筛，混合。 ZH ;siE 3配料前

2、应两人核对，称取准确；机械设备完好，符合清洁要求；主药含量在0.1g以下者，用递增法混合，置搅拌混合机中搅拌均匀。 P%MXj Rh 4制软材，选用适宜黏合剂搅匀，要求握之成团，触之则散。 J*3Bg$y 5制颗粒宜选用规定目数筛网制粒，细粉与颗粒比例适宜。 C!goJAVV 6干燥采用箱式烘箱，湿粒铺置烘盘中厚度适宜，严格按照工艺要求控制干燥温度，由低温逐步升高至规定温度，并将烘箱内湿气排出，定时翻盘，按时检测湿粒水分，控制颗粒硬度。 6-dX5Wn 7整粒选用适宜筛网，0.3g以上片剂细粉量应控制在20左右，0.10.3g片剂细粉量控制在30左右，0.1g以下片剂细粉量控制在40左右，用递

3、加稀释法加入润滑剂崩解剂等混匀。 xTqfc#d2B 8半成品含量测定：取样：分多点取样，然后用四分法取样，取样要有代表性。测定含量。 #hKTe#(0 9片重计算，车间工艺员根据半成品含量以及内控指标计算生产片重，经车间技术员复核无误。 r?lwH?%eA 10片选用适宜冲头，冲模，试压后检查平均片重。必须符合片重限度，崩解，硬度，合格后正式开车压片，正式生产半小时后取样作含量测定，按照规定时间抽检平均片重。 *YPJi6 11. 包衣经过检查合格的片剂(片芯),严格按照包衣工艺进行包衣，定时检查包衣质量。 , QgF!7 12按照具体片剂品种质量检测要求标准进行检测，各项检验应在合格范围内

4、。 DmG G6 14各工序有详细记录，批号批量操作者签字复核，填写记录复核规定要求。 Py8-.cdY 安全： .U24aow9 1操作人员必须正确使用保养机器设备，及时加注润滑油。 F43p%2 2开机前要先试开机运行，正常后才能开机。 kgg3VZ 3机器运转时，不得用手或其他工具接触传动部件，防止事故发生。 MHFk=e 4机器设备如有异常声音或气味应立即停机检查，排除故障后再开机。 V,&v9Cj 5清场清洗设备时，应该注意保护电机，防止意外事故。 ,A:a 工艺卫生： T8?uftKV 1进入车间应穿戴工作服，并且定期清洗，保持清洁。 |.! m5U 2操作人员应保持个人卫生，不化

5、妆佩戴首饰。 gO3SIL_X 3严格遵守更衣程序和要求。 yN5*Pxr 4车间严禁带入个人生活用品，严禁吸烟。 MG(:#% 4 5生产人员每年进行一次体检。 PNI9vEF 6发现药物过敏者及时上报，视其情况更换工种。 Mt uNr 主要设备一览表：包括名称，台数，规格型号，材质，生产厂家，生产能力。 6(Pr/_ # 片剂质量要求; lT91pwM 1含量准确符合规定。 (rW; 2片重差异符合规定。 BMzkrT 3崩解时限符合规定。 y;!j|xdrd 4片剂硬度适宜。 4T 7Ka5 5外观完整光洁美观，色泽均匀。 75GGcf8tTX 2重量差异限度 wvKM=AT 3崩解时限

6、检查 G%t 4溶出度检查 I( 7s|B,8 5卫生学检查 k-SE|$M 6外观检查 ebO5i X 一般压制片片面光洁，边缘整齐，色泽均匀，字迹清晰，包装时产生的缺陷不超过以下各项规定：黑杂点（80100目）不超过33；缺角不超过1；不允许有斑点（色片可稍微深点），麻点，粘冲，裂片，松片等。 =Ai NF 糖衣片外形圆整，光滑，色泽均匀。片面细腻，黑点不超过2，色点不超过1，应无小珠点。 XGtnlFO8) 粉碎与过筛 C2 , g 粉碎的目的： ,uM. 1目的： mAFz 增加药物表面积，促进药物溶解与吸收，提高药物生物利用度。粒度越小，表面积越大，溶解速度越快。 f eTPmDz

7、有利于片剂以及散剂，丸剂胶囊剂的制备。 :(xQkXDx*j 便于调剂服用和发挥疗效。 X;+gV 有利于新鲜中药材迅速干燥。 2D/d 粉粒的理化性质对制剂工艺有效性和稳定性的影响 bBOgh 粒子大，流动性好；通常粒子细小，粒度分布均匀的粒子具有较大的比表面，片剂可压性好，硬度大，片重差异小；反之，粒子粗大或粒度分布不均，引发颗粒填充不均匀，片重差异大，并使冲头压力分布不均匀，片剂硬度差，容易产生裂片。片剂生产中，粒度越大的原粉，制粒所需的黏合剂越少，而粒度越小的原粉，制粒所需的黏合剂相对增多。 DzO RLTf 粉粒的性质：粉粒充填性的表示方法有：粉粒密度和粉粒空隙率等。 +hX3+r

8、1粉粒密度：密度是指单位容积的质量。粒子内部存在的空隙叫粒中空隙；粒子之间的空隙为粒子间空隙。根据空隙可将粉粒的密度分为三种： z.*XB)4oH 真密度：除去粒子间的空隙以及粒子中空隙占有的容积后求得的容积，并且测其质量而求得的密度为真密度。为该物质的真实密度。真容积常用氦置换法测定。在无机化合物中，氧化物的密度最大，一般药物的密度为23g/ml，有机药物的密度一般为12 g/ml。将药物用较大的压力压缩成块状，测其体积求得的密度为高压密度，其值与真密度相似，已接近无空隙。一般如无特别指明，是指真密度。 rbF-dM 若干物料的真密度 Qv zJn& 药 物真密度药 物真密度药 物真密度药

9、物真密度 gbrFaws 氯化铝4.0沉降硫2.0明 胶1.27硼 砂1.73 Y+=vs 硼 酸1.3滑石粉2.6-2.8白陶土2.2-2.5溴化钾3.2 k5oTc,V? 碳酸钙2.9碘化钾3.13氯化高汞5.44碘化银5.67 6%OVl0 氧化钙3.3硝酸银4.35碘化高汞6.3氧化银5.59 :Uzg m 粒密度：除去粒子之间空隙而包括粒子中空隙，测定其容积而求得的密度称为粒密度即粒子本身的密度。粒密度常用汞置换法测定容积，有时也用不溶解该粉末的其他液体置换。粒密度对混合的均匀度有影响。 M(r-qqT 堆密度：单位容积粉末的质量。堆密度所用的容积包括粒子本身空隙以及粒子间空隙在内的

10、总容积。测定粉粒堆密度时，一般用量筒测定其容积，为了使测得的结果重视性好，一般需将量筒按照一定的方式（例如由一定高度落到木板上若干次）振动后，再测定其容积。堆密度是最重要的，散剂的分剂量，胶囊剂的填充以及片剂的压制，等都与堆密度有关。对粉体的流动性和装量差异有影响。一般对于同一种粉体来说，真密度粒密度堆密度。某些物料有重质和轻质之分，原因在于堆密度不同。堆密度小容积大（内含空隙多）的为轻质；反之则为重质。二者与真密度无关。 pBP9$C-o 2粉粒的流动性 表示粉体流动性的方法常用休止角和流速等。 HgE_FM 休止角：使粉粒对成尽可能陡的堆（圆锥状），堆的斜边与水平线的夹角即为休止角。测定时

11、可将粉粒置漏斗中，使流下并成堆。形成的高为H，底部的半径为r，则tan = H / r.测定方法如下：A 固定漏斗法：将漏斗固定于水平放置的坐标纸上适宜高度，使漏斗下口距离坐标纸的距离为H，小心将粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止，圆锥的半径可由坐标纸测出。B 固定圆锥底法：将圆锥底部的直径固定，由适宜大小的圆盘接受由漏斗流下的粉粒。漏斗中连续注入粉粒，直到达到最高的圆锥体为止。上述试验将三个漏斗串连起来，并注意勿使上一个漏斗出口对准下一个漏斗出口。漏斗出口呈平面的较斜形的好。一般认为粉粒的休止角小于30时，流动性好，休止角大于40的流动性差。 y9hre)1 3粉

12、粒的润湿性：角为接触角，以之衡量润湿性。接触角大则疏水性大。液体再固体表面完全铺展称为完全润湿；液滴呈球状，180，液体完全不能润湿该固体；900，该液体可以润湿固体，18090，为不能润湿。硬脂酸 98，硬脂酸镁 121，碳酸钙 58，乳糖 30，氯化钾 21。 pi!Qg*L 混合 _En+IAU# 1混合均匀度的指标：混合均匀度的指标常用混合度来表示，而混合度则是从方差，均方差或混合系数来说明物料混合均匀的程度。 5h4zJ 方差或均方差：对间歇操作的混合机，一般采用的方法是从混合物中抽取若干试样进行检测，分析其中一个组分在各试样中所占的浓度（重量百分率或数量百分率），由此计算出该组分在

13、这些试样中浓度的方差2或均方差，如下式： (jNh0 Z|39 21/n1 ni=1(xix)2 1/n1 ni=1(xix)21/2其中 n：抽样次数 w bi mm xi : 某一组分在第n次抽样中的浓度； x：某一组分的平均浓度x1/n ni=1xi. H=)AoO3 方差2或均方差越小，说明混合越均匀。 C9dS!W88B 混合系数：如果以02代表混合前两种成分分离状态的方差，以2代表完全混合时的方差 lcga/|XoJ 02x（1x） ，2x（1x）/ n式中n：表示试样中固体颗粒总数。则混合系数 V2D.XsM M t= (02t2 ) / (022) 其中：M t ：混合到时间t

14、 时的混合系数；t2：混合到时间t 时的方差。 5t(-fI+ 在评价混合物时，必须选用合适的测定的规模，如，测定片剂颗粒时，采集若干个与片重相等的试样较为合适，将许多这样重量的试样进行分析，便可以预测因不完全混合引起的药片与药片之间的片差。 _/!-Al 2混合的一般原则：等量递增原则：对于主要成分较少或各组分比例相差悬殊者更应该按照此原则进行混合，以利于混合均匀。方法是先将小量物料分别研细，加入等容积的其他药物粉末研匀，如此倍量滴加至全部混合均匀，色泽一致，过筛混合，此法又称逐级稀释法，习称配研法。当含有不同色泽组分或组分比重相差较大者，一般将色深者质轻者先加入垫底，逐步加入色浅和质重者混

15、匀，称为套色。 Qj:% hO 3混合的方法与器械：A 混合方法：搅拌混合，大量生产常采用混合机搅拌混合，经过一定时间的混合，能够达到均匀的目的。研磨混合：将被混合物料的各组分置于乳钵或球磨机中研磨的混合方法。研磨的作用，将物料分散混合，将物料研细。适用于小量结晶性物料的混合，但适于具有引湿性以及爆炸性成分的混合。过筛混合：将各组分粉末初步混合在一起，移置筛中过筛即得。中草药粉末，非结晶性药物及其他轻质药物都可以用本法混合。尤其是含植物性以及各组分颜色不同的药料，采用过筛混合能够达到混合均匀和色泽一致的要求。过筛混合时由于较细的而较重药粉先通过，所以过筛后仍然需要搅拌混合，粉末最好通过两三次筛

16、网。 B 混合机械：水平圆筒形混合机的最适宜转速可以取临界转速的7090，最适宜的容量比（粒子容积/混合机容积）约为30，容量比低于10或高于50粒子的混合程度均较低。V形混合机：最适宜转速为临界转速的3040，最适宜容量比为30，V形圆筒的直径与长度之比一般为0.80.9，两圆筒的交角为80或81。 (ZT;6!h 辐射干燥：热能以电磁波形式由辐射器发射，入射至湿物料表面被其吸收而转变为热能，将水分加热气化而达到干燥的目的。例如红外线干燥。 0$wT 介电加热干燥：电场频率低于300MHZ的称为高频加热；频率载300MHZ至300KMHZ的称为微波加热。微波加热时，由于水的介电常熟比其所在的

17、固体物料的介电常熟大的多，所以物料内部的温度比表面的高，温度梯度与水分扩散浓度梯度方向一致，干燥速度快，所得的干燥产品均匀而洁净。 Wh9%i7T 2湿空气和物料中水分的性质：A 湿空气的性质 作为干燥介质的空气是由水蒸气和干燥空气组成，载干燥中称为湿空气。湿空气性质的定义 湿度（H）：指湿空气中与单位质量干空气共存的水蒸气的质量 yrfsjD? H=0.622P(Pp)P：湿空气中水蒸气的分压；p ：湿空气的总压。 dCKc7Iin. 相对湿度（）：在一定温度以及总压下，湿空气的水蒸气分压（P）与同温度下水的饱和蒸气压（PS）之比的百分数，常用RH 表示。 c9lh1a( 干燥原理以及影响干

18、燥速率的因素 A/:yUN-xV 1干燥原理：物料的干燥过程是属于传热和传质相结合的过程。 Ly!za 2影响干燥的因素：物料性质，颗粒状物料比粉末状的物料干燥迅速；固体内水分扩散速率与物料厚度成反比；干燥介质温度，湿度和流速，静态干燥法温度宜由低到高缓缓升温，而流化干燥则需要较高温度方可达到干燥目的。干燥速度以及干燥方法；压力：真空干燥能够减低干燥温度，加快蒸发速度，使产品疏松易碎，干燥效率高。 ;t6;U 常用的干燥方法与器械 d:?9v. 1接触干燥：适用于化学性质稳定的药物浓缩和稠性液体的干燥。 p_oSht;B 2气流干燥：箱式干燥器，干燥盘内物料层的厚度一般为10100mm，风速一

19、般在110m/s，适用于干燥颗粒状，片状和膏状物料；带式干燥器；喷雾干燥器，将被干燥的液体物料（含水量可达7080以上），经过喷雾成小雾滴，使总面积增至极大（当雾滴直径为10um左右时，每升液体所成的雾滴其总面积可达600m2），当与干燥介质热空气相遇时进行热交换，使其在数秒内完成水分的蒸发，物料干燥成为粉状或颗粒状。减压干燥，温度低，干燥速度快，被干燥后物料呈疏松海绵状，易于粉碎；冷冻干燥，使干燥液体冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使冰直接升华变成气而除去，达到干燥的目的，冷冻干燥需要高度真空以及低温，适用于受热容易分解破坏的药物，一些蛋白质类药品与生物制品，如酶，激素，天花粉

20、蛋白，血浆，抗生素，疫苗以及一些需呈固体而临用前溶解的注射剂多用此法。远红外线干燥；微波干燥，目前常用的微波加热频率为915MHZ与2450MHZ。 G3,CwpP 片剂常用的辅料 X1 g FI 辅料的作用： p|0u9W%K 1填充剂：增加片剂的重量和体积。片剂最小的冲模直径一般不少于6 mm，片重一般都大于100，而剂量小于100的药物片剂必须加入填充剂方能压片成型，若原料中含有较多的挥发油或其他液体，则需要加入适当的辅料吸附后再压片。其大致可分为水溶性填充剂，如乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇等；水不溶性填充剂，如淀粉，微晶纤维素，硫酸钙，磷酸氢钙等；直接压片用填充剂，如改良淀粉；常用作油类

21、吸收剂，硫酸钙，磷酸氢钙，氧化镁，氢氧化铝等； VleGy dx 2湿润剂或黏合剂： vy0!zTep 3崩解剂：加入方法内加法：崩解剂在制粒时加入，与黏合剂共存与颗粒中，有利于药物的溶出；外加法：崩解剂加到经过整粒后的干颗粒中，崩解存在于颗粒之外与各种颗粒之间，药物的溶出稍差；内外加法：将崩解剂分为两份，内加5075，其余外加。崩解速度，外加法内外加法内加法，药物溶出度，内外加法内加法外加法。表面活性剂作为辅助崩解剂的方法也有3种： 溶于黏合剂内 与崩解剂混合加入干颗粒中 制成醇溶液喷于颗粒中，第3种方式加入的崩解时间最短。 崩解剂的种类： 淀粉及其衍生物： 纤维素衍生物 表面活性剂：吐温8

22、0，月桂醇硫酸钠等 泡腾混合物，枸橼酸，酒石酸混合物，加碳酸氢钠或碳酸钠等。 V.!Qb+m 4润滑剂：硬脂酸镁，硬脂酸，如微粉硅胶，玉米淀粉是良好的助流剂；当冲面的光洁度不够，颗粒太湿，颗粒中含有较多的油类时，常发生粘冲现象，解决办法除了改进设备和工艺外，还可选择适宜的抗粘着剂，如滑石粉就是最常用的优良的抗粘着剂。 L j|W 常用的几种水溶性润滑剂 Ed%H OQ 品名常用量品名常用量 qqq#d 硼酸1油酸钠5 BuQTZO0jV 苯甲酸钠醋酸钠15苯 甲 酸 钠5 (PGpExhE 氯化钠5硫酸月桂酯钠15 /y8.W 聚乙二醇4000、600015硫酸月桂酯镁12 KS 常用的几种水不溶性润滑剂 +R Ee3 品名常用量品名常用量 W RX) J 硬脂酸盐（钙镁钠锌）0.252滑石粉15 ExqU+?k