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1、第六章肾上腺素能药物第六章 肾上腺素能药物 (Adrenergic Drugs)肾上腺素能药物包括肾上腺素能兴奋剂和肾上腺素能拮抗剂二类。依照生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为受体和受体，受体又可分为1和2亚型，受体又可分为1和2亚型。一、 肾上腺素能兴奋剂 肾上腺素能兴奋剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。也称为拟肾上腺素药。按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。 （一）苯乙胺类肾上腺素能兴奋剂肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的要紧神经递质，为最先发觉的肾上腺素能兴奋剂。进一步研究发觉，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的要

2、紧递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变成肾上腺素。以后又发觉了多巴胺(Dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着要紧的介导作用。他们的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。 对其构效关系的研究，熟悉到苯乙胺结构是本类药物的大体结构。通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变，进展了多种用于临床的肾上腺素能兴奋剂。例如：去氧肾上腺素（Phenylephrine）、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、克仑特罗（Clenbuterol）、沙丁胺醇

3、(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。1肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)化学名：(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚 性质： （1）结构中有一个手性碳原子，为R构型，具左旋光性。R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反映，使活性降低。pH4以下消旋化反映速度较快。（2）稳固性：分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳固，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱

4、性下较稳固。在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反映。制备注射剂时应加抗氧剂，幸免与空气接触并避光保留。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。（3）溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反映被氧化，显血红色。 （4）在时与碘试液反映，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。（5）与三氯化铁试液反映，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变成紫色，最后变成紫红色。用途：肾上腺素对和受体均有较强的兴奋作用，要紧用于医治过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，经常使用剂型为盐酸肾上腺素注射液。2酒石酸去甲肾上腺

5、素(NoradrenalineBitartrate)化学名：(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物性质：（1）分子中氨基的位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上所利用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体，左旋体活性比右旋体大约27倍。去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反映，使活性降低。（2）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳固，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，幸免与空气接触并避光保留。（3）去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中（p

6、H3），比肾上腺素稳固，几乎不被碘氧化，与碘试液反映后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。（与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别）。（4）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反映，即显翠绿色；再加入碳酸钠试液即显蓝色，最后变成红色。用途：去甲肾上腺素要紧兴奋受体，又很强的收缩血管作用，临床要紧用于医治各类休克。3盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline Hydrochloride)化学名：4-(2-异丙氨基-1-羟基)乙基-1,2-苯二酚盐酸盐 性质： （1）分子结构中氨基的位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上以其消旋体供药用。其R(-)-异构体的作

7、用强于S(+)-异构体。(2) 分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳固，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的异丙肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，幸免与空气接触并避光保留。 (3) 与碘试液反映后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为淡红色。(4) 分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反映，即显深绿色；再加入碳酸钠试液即变成蓝色，然后变成红色。 用途：异丙肾上腺素为肾上腺素能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气管哮喘和抗休克等 .4盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride)化学名：4-

8、(2-氨基乙基)苯二酚盐酸盐 性质： （1）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳固，接触空气或受日光照射，色渐变深。 （2）盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反映显墨绿色；加氨溶液转变成紫红色。 （3）与三硝基苯酚试液反映，生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶，熔点约为200。 用途：多巴胺为和受体兴奋剂；多巴胺受体兴奋剂。临床用于各类类型休克。5盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride)化学名：-(叔丁氨基)甲基-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐 性质： （1）分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的辨别反映（重氮化-偶合反映）。 （2）克仑特罗可被20

9、%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化，生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反映，生成腙的沉淀。 用途：为2受体兴奋剂，要紧用于支气管哮喘。6硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate)化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐 性质： （1）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反映显紫色；再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。（2）沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中，可被铁氰化钾氧化，氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。 用途：为2受体兴奋剂，要紧用于支气管哮喘。口服有效，作历时刻长。7盐酸氯丙那林(Clorprenaline Hydro

10、chloride)化学名：-(1-甲基乙基)氨基甲基-2-氯苯甲醇盐酸盐 用途：为2受体兴奋剂，要紧用于支气管哮喘。 8硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)化学名：()-(叔丁氨基)甲基-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐 用途：为2受体兴奋剂，要紧用于支气管哮喘。 9盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride)化学名：(R)-(-)-(甲氨基)甲基-3-羟基苯甲醇盐酸盐 用途：为受体兴奋剂，用于医治休克。（二）苯异丙胺类肾上腺素能兴奋剂 临床经常使用的药物有麻黄碱(Ephedrine)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、间羟胺(Metaram

11、inol)、甲氧明(Methoxamine)等。 1盐酸麻黄碱(Ephedrine Hydrochloride)化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。结构中有两个手性碳原子，有四个光学异 构体，手性碳原子的构型别离为(1R,2S)、(1R,2R)、 (1S,2R)、 (1S,2S)。 四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱，经常使用于复方伤风药顶用于减轻鼻出血等。性质： （1）麻黄碱与一样生物碱的不同处为氮原子在侧链上，结构属芳烃胺类。与一样生物碱的性质不完全相同

12、。碱性较强；与多种生物碱试剂不能生成沉淀。 （2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳固。 （3）麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反映，生成蓝紫色的配位化合物，加乙醚振摇，醚层显紫红色，水层呈蓝色。用途：麻黄碱对和受体都有兴奋作用，具有松弛支气管滑腻肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。临床要紧用于支气管哮喘，过敏性反映、低血压等。 二、盐酸伪麻黄碱(Pseudoephedrine Hydrochloride)化学名：(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 用途：作用比麻黄碱弱,经常使用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反映等。 3盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)化学名：-

13、(1-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐 性质：盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解，制备注射剂灭菌时应注意操纵温度。 用途：为受体兴奋剂。有收缩血管、升高血压作用。临床用于低血压的急救等。4重酒石酸间羟胺(Metaraminol Bitartrate)化学名：(-)-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐 用途：受体兴奋剂。临床用于低血压和休克等。（三）肾上腺素能兴奋剂的构效关系 肾上腺素能兴奋剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化学结构必需与受体的活性部位相适应。此类药物的构效关系简述如下：1具苯乙胺大体结构，任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。2苯乙胺类

14、侧链氨基的位有羟基取代，有一个手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。3苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强、活性，可是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变成3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效。4侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有紧密关系。在必然范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床要紧用于支气管哮喘。5侧链氨基位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用，使药物作历时刻延长。 二、肾上腺素能拮抗剂 依照肾上腺素能拮抗剂对和受体选择性的不同，可分为肾上腺素能拮抗剂（受体阻断剂）和肾上腺素能拮抗剂（受体阻断剂）。 （一）受体阻断剂