第六章肾上腺素能药物.docx

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第六章肾上腺素能药物

第六章肾上腺素能药物（AdrenergicDrugs）

肾上腺素能药物包括肾上腺素能兴奋剂和肾上腺素能拮抗剂二类。

依照生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为α受体和β受体，α受体又可分为α1和α2亚型，β受体又可分为β1和β2亚型。

一、肾上腺素能兴奋剂

    肾上腺素能兴奋剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。

也称为拟肾上腺素药。

按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。

（一）苯乙胺类肾上腺素能兴奋剂

    肾上腺素（Epinephrine;Adrenaline）是肾上腺髓质分泌的要紧神经递质，为最先发觉的肾上腺素能兴奋剂。

进一步研究发觉，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的要紧递质是去甲肾上腺素（Noradrenaline）。

去甲肾上腺素在酶的作用下，转变成肾上腺素。

以后又发觉了多巴胺（Dopamine）,多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。

三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着要紧的介导作用。

他们的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。

    对其构效关系的研究，熟悉到苯乙胺结构是本类药物的大体结构。

通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变，进展了多种用于临床的肾上腺素能兴奋剂。

例如：

去氧肾上腺素（Phenylephrine）、异丙肾上腺素（Isoprenaline）、克仑特罗（Clenbuterol）、沙丁胺醇（Sulbutamol）、氯丙那林（Clorprenaline）等。

  1．肾上腺素（Epinephrine;Adrenaline）

  化学名：

（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚

  性质：

（1）结构中有一个手性碳原子，为R构型，具左旋光性。

R（-）-异构体的作用强于S（+）-异构体。

肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反映，使活性降低。

pH4以下消旋化反映速度较快。

（2）稳固性：

分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳固，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性下较稳固。

在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。

金属离子催化此反映。

制备注射剂时应加抗氧剂，幸免与空气接触并避光保留。

去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。

    （3）溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反映被氧化，显血红色。

    （4）在时与碘试液反映，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。

    （5）与三氯化铁试液反映，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变成紫色，最后变成紫红色。

用途：

肾上腺素对α和β受体均有较强的兴奋作用，要紧用于医治过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。

肾上腺素口服无效，经常使用剂型为盐酸肾上腺素注射液。

2．酒石酸去甲肾上腺素（NoradrenalineBitartrate）

  化学名：

（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物  性质：

（1）分子中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上所利用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体，左旋体活性比右旋体大约27倍。

去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反映，使活性降低。

（2）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳固，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

制备注射剂时应加抗氧剂，幸免与空气接触并避光保留。

    （3）去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中（pH3~），比肾上腺素稳固，几乎不被碘氧化，与碘试液反映后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。

（与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别）。

    （4）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反映，即显翠绿色；再加入碳酸钠试液即显蓝色，最后变成红色。

用途：

去甲肾上腺素要紧兴奋α受体，又很强的收缩血管作用，临床要紧用于医治各类休克。

3．盐酸异丙肾上腺素（IsoprenalineHydrochloride）

  化学名：

4-[（2-异丙氨基-1-羟基）乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐

  性质：

（1）分子结构中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上以其消旋体供药用。

其R（-）-异构体的作用强于S（+）-异构体。

（2）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳固，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的异丙肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

制备注射剂时应加抗氧剂，幸免与空气接触并避光保留。

    （3）与碘试液反映后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为淡红色。

    （4）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反映，即显深绿色；再加入碳酸钠试液即变成蓝色，然后变成红色。

用途：

异丙肾上腺素为β肾上腺素能受体激动剂。

有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气管哮喘和抗休克等.

4．盐酸多巴胺（DopamineHydrochloride）

  化学名：

4-（2-氨基乙基）苯二酚盐酸盐

  性质：

（1）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳固，接触空气或受日光照射，色渐变深。

（2）盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反映显墨绿色；加氨溶液转变成紫红色。

    （3）与三硝基苯酚试液反映，生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶，熔点约为200℃。

用途：

多巴胺为α和β受体兴奋剂；多巴胺受体兴奋剂。

临床用于各类类型休克。

5．盐酸克仑特罗（ClenbuterolHydrochloride）

  化学名：

α-[（叔丁氨基）甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐

  性质：

（1）分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的辨别反映（重氮化-偶合反映）。

（2）克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化，生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛，与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反映，生成腙的沉淀。

  用途：

为β2受体兴奋剂，要紧用于支气管哮喘。

6．硫酸沙丁胺醇（SalbutamolSulfate）

  化学名：

1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐

  性质：

（1）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反映显紫色；再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。

（2）沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中，可被铁氰化钾氧化，氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。

用途：

为β2受体兴奋剂，要紧用于支气管哮喘。

口服有效，作历时刻长。

7．盐酸氯丙那林（ClorprenalineHydrochloride）

    化学名：

α-[[（1-甲基乙基）氨基]甲基]-2-氯苯甲醇盐酸盐

    用途：

为β2受体兴奋剂，要紧用于支气管哮喘。

8．硫酸特布他林（TerbutalineSulfate）

    化学名：

（±）-α-[（叔丁氨基）甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐

    用途：

为β2受体兴奋剂，要紧用于支气管哮喘。

9．盐酸去氧肾上腺素（PhenylephrineHydrochloride）

    化学名：

（R）-（-）-α-[（甲氨基）甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐

    用途：

为α受体兴奋剂，用于医治休克。

（二）苯异丙胺类肾上腺素能兴奋剂

    临床经常使用的药物有麻黄碱（Ephedrine）、伪麻黄碱（Pseudoephedrine）、间羟胺（Metaraminol）、甲氧明（Methoxamine）等。

  1．盐酸麻黄碱（EphedrineHydrochloride）

    化学名：

（1R,2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。

    结构中有两个手性碳原子，有四个光学异

构体，手性碳原子的构型别离为（1R,2S）、（1R,2R）、（1S,2R）、（1S,2S）。

四个光学异构体中只有（-）-麻黄碱（1R,2S）有显著活性。

（+）-伪麻黄碱（1S,2S）的作用比麻黄碱弱，经常使用于复方伤风药顶用于减轻鼻出血等。

  性质：

（1）麻黄碱与一样生物碱的不同处为氮原子在侧链上，结构属芳烃胺类。

与一样生物碱的性质不完全相同。

碱性较强；与多种生物碱试剂不能生成沉淀。

（2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳固。

    （3）麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反映，生成蓝紫色的配位化合物，加乙醚振摇，醚层显紫红色，水层呈蓝色。

  用途：

麻黄碱对α和β受体都有兴奋作用，具有松弛支气管滑腻肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。

临床要紧用于支气管哮喘，过敏性反映、低血压等。

二、盐酸伪麻黄碱（PseudoephedrineHydrochloride）

    化学名：

（1S,2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐

    用途：

作用比麻黄碱弱,经常使用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反映等。

3．盐酸甲氧明（MethoxamineHydrochloride）

    化学名：

α-（1-氨基乙基）-2,5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐

    性质：

盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解，制备注射剂灭菌时应注意操纵温度。

    用途：

为α受体兴奋剂。

有收缩血管、升高血压作用。

临床用于低血压的急救等。

4．重酒石酸间羟胺（MetaraminolBitartrate）

    化学名：

（-）-α-（1-氨基乙基）-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐

    用途：

α受体兴奋剂。

临床用于低血压和休克等。

（三）肾上腺素能兴奋剂的构效关系

    肾上腺素能兴奋剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化学结构必需与受体的活性部位相适应。

此类药物的构效关系简述如下：

     1．具苯乙胺大体结构，任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。

    2．苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代，有一个手性碳原子（多巴胺除外），存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。

例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。

    3．苯环3,4-二羟基（儿茶酚结构）的存在可显著增强α、β活性，可是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。

如改变成3,5-二羟基（例如特布他林），或将3-羟基用氯取代（例如克仑特罗）口服均有效。

    4．侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有紧密关系。

在必然范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对β受体的亲和力越强。

例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床要紧用于支气管哮喘。

    5．侧链氨基α位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶（MAO）脱氨氧化的失活作用，使药物作历时刻延长。

二、肾上腺素能拮抗剂

    依照肾上腺素能拮抗剂对α和β受体选择性的不同，可分为α肾上腺素能拮抗剂（α受体阻断剂）和β肾上腺素能拮抗剂（β受体阻断剂）。

（一）α受体阻断剂