炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见Word下载.docx

1、 IBD患者感染 CMV 的疾病形式表现不一，其中 CD 患者很少合 并 CMV 疾病，文献报道比例 2 重度 UC 出现糖皮质激素抵 抗者建议临床除外 CMV 活动性感染。 注释： 多数文献指出， 重度 UC 和 （或）糖皮质激素抵抗的 UC 患者的 CMV 活动性感 染率增高。据国外报道，糖皮质激素抵抗的重度 UC 患者中 CMV结肠炎比例为20%40%，亍急诊结肠切除的 UC患者 中为 27%。我国资料显示，重度 UC 接受外科手术患者中 CMV 活动性感染比例为 46.2% ，难治性 UC 患者中为 36.7% 。 3CMV IgM 抗体阳性和（或）CMV pp65抗原血症（每150

2、000 个白细胞中CMV阳性细胞数1）和（或）血浆CMV DNA实时 定量聚合酶链反应 （real-time quantitative polymerase chain reaction, qPCR） 检测阳性，提示 CMV 活动性感染。针 对 CMV 活动性感染的检测手段很多，各检测手段均有其优 点和不足，多种方法联合应用可增加其检出率。 CMV血清特异性抗体检测：包括IgM和IgG ,血清IgM抗体多在感 染24周后才相继出现，其早期诊断价值有限。CMV pp65 抗原检测：诊断敏感度为 60% 100%，特异度为 83% 100%。缺点是不能区分潜伏感染和活动性感染， 且检测结果 受外周

3、血中性粒细胞计数减少的影响。病毒培养：特异度 高（89% 100%） 但敏感度较低 （45% 78%） ，临床应用较少。 血浆和粪便 CMV DNA qPCR 检测：血浆 CMV DNA qPCR 诊断活动性感染的敏感度为 65% 100%，特异度为 40%92%。粪便 CMV DNA qPCR 检测方法敏感度较好，但对样 本要求高，需要新鲜液状粪便标本。 4CMV 结肠炎的诊断金 标准是结肠黏膜组织 HE 染色阳性伴免疫组织化学染色 （immunohistochemistry, IHC） 阳性，和 （或）结肠黏膜组织 CMV DNA qPCR阳性。结肠黏膜组织 HE染色的敏感度 低，为10%

4、87%，早期诊断价值有限，但其特异度高达 92%100%。若观察到巨细胞、核内包涵体、核周晕圈，类 似猫头鹰眼 改变， 可诊断 CMV 结肠炎。 结肠黏膜 IHC 染 色的敏感度高 （78%93%），是诊断 CMV 结肠炎的金标准。 结肠黏膜组织 qPCR 检测 CMV DNA 的敏感度为 92.0% 96.7%，特异度为 93.0%98.7%。见图 1。图 1 结肠黏膜组织高倍视野组织病理图 A 箭头所指为核 内包涵体 苏木精 -伊红染色 B 箭头所指为染色阳性细 胞 免疫组织化学染色5若外周血CMV DNA qPCR 检测阳性1 200拷贝/mL者可 考虑行抗病毒治疗。有报道应用 ROC

5、曲线方法判断， 将CMV DNA qPCR 检测的临界值设置在 1 150拷贝/mL ,其 对 CMV 结肠炎诊断的敏感度和特异度分别是 44.4%和 78.9%。6结肠镜检查发现特殊内镜表现可提示 CMV 结肠炎，应常规行活组织检查并进行鉴别诊断。文献报道广泛 黏膜脱失、深凿样溃疡、纵行溃疡、鹅卵石样改变、不规则 溃疡等可能是 CMV 结肠炎内镜特征表现。 Suzuki 等发现纵 行溃疡对于预测 CMV 结肠炎的敏感度达 100%，特异度达 95%。有研究显示， UC 合并 CMV 结肠炎患者黏膜可表现为 深凿样溃疡、不规则溃疡和鹅卵石样改变。文献报道 CMV 包涵体多在炎性反应和溃疡部位存

6、在，其中生长旺盛的细胞 如溃疡周边肉芽组织或溃疡深部，更易发现 CMV 感染，因 此行内镜活组织检查时在上述部位取材有利于提高检出阳 性率。7发生糖皮质激素抵抗的重度 UC 患者若合并 CMV 结 肠炎，建议及时给予抗病毒治疗。联合应用免疫抑制剂的患 者是否停药需权衡利弊，可酌情减停。有证据表明对 于难治性 UC ，CMV 感染作为隐蔽因素可加重病情，而抗病 毒治疗后临床缓解率达 67%100%，病死率可由71%下降 至14.5%17.6%。欧洲克罗恩病和结肠炎组织 （European Crohn and Colitis Organization ， ECCO） 共识意见推荐，糖皮 质激素抵抗

7、的重度 UC 患者合并 CMV 结肠炎时，应给予抗 病毒治疗，同时建议停用免疫抑制剂。然而有研究提示，停 用糖皮质激素或免疫抑制剂会加重 UC 病情。故是否停药或 酌情减停应个体化评估后决定。8IBD 合并 CMV 结肠炎患者的抗病毒治疗疗程建议为 3 6 周。治疗的主要药物是更昔洛韦 （ganciclovir） 和膦甲酸 钠（foscarnet sodium）。其中更昔洛韦用法为 5 mg/kg （2次/d） 静脉滴注， 疗程一般不少于 3 周。缬更昔洛韦 （valganciclovir） 是更昔洛韦的前体药物，口服生物利用度较好，吸收后经磷 酸化变为三磷酸更昔洛韦，其疗效和更昔洛韦相当，常

8、规剂 量为900 mg （2次/d），可作为口服维持治疗。膦甲酸钠的疗 效与更昔洛韦相当，用法为180 mg - kg - 1 d 1静脉滴注， 分23次给药，疗程一般不少于 3周。IBD合并EBV感染 1IBD 患者在使用免疫抑制剂过程中出现活动性 EBV 感染， 建议权衡利弊，争取停用免疫抑制剂。多项研究表明 IBD 患者有发生淋巴瘤的风险，尤其是接受巯基嘌呤治疗的 患者，研究显示部分可能与 EBV 感染相关。当使用免疫抑 制剂的 IBD 患者出现疑似 EBV 感染，须密切监测血常规、 外周血涂片、肝功能和 EBV 血清学指标。 EBV DNA 虽然缺 乏明确的标准值，且特异性不高，但若

9、EBV 血清学原本阴 性的患者出现 EBV DNA 升高，即提示有发生淋巴增生性疾 病的危险。首要治疗是减量或停用免疫抑制剂。停用免疫抑 制剂后， EBV 相关的淋巴细胞增生性疾病通常可自发缓解。 2IBD 患者出现 EBV 相关淋巴增殖性疾病，应与血液科医师 共同诊治。 IBD 患者出现活动性 EBV 感染时抗病毒 治疗 （阿昔洛韦，更昔洛韦 ）疗效欠佳，而出现 EBV 相关淋巴 增殖性疾病时，抗病毒治疗无效。首要的治疗是减少或者停 止使用免疫抑制剂，有助于 EBV 相关的淋巴细胞增生性疾 病自发缓解。如果停用免疫抑制剂后疾病未缓解或加重，对 CD20 阳性的 B 细胞淋巴瘤者可以考虑使用利

10、妥昔单克隆抗 体。另外， EBV 感染要高度警惕发生巨噬细胞活化综合征（marcrophage activation syndrome, MAS） 和噬血淋巴组织增生 症 （hemophagocytic lymphohistocytosis ，HLH） 。一旦发生 EBV 感染合并 MAS/HLH 或 EBV 相关淋巴增生性疾病，建议与 血液科医师密切协作、共同应对，制订合理的诊疗策略。IBD 合并病毒性肝炎 1 所有 IBD 患者均应筛查 HBsAg 、抗 -HBs、抗-HBc，并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者进一步筛 查HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。国外研究报道 6 例 IB

11、D 患者使用糖皮质激素和 （或）硫唑嘌呤出现 HBV 再激 活，其中 5 例发生肝衰竭。英夫利西单克隆抗体 （infliximab ， IFX） 导致 IBD 患者 HBV 再激活亦有报道。国内一项关于应 用 IFX 的临床调查显示， 4 例 HBsAg 阳性患者使用 IFX 治 疗期间有 3 例出现 ALT 升高。因此，当 IBD 患者在首次确 诊时，建议同时进行 HBV 筛查，而不应在开始免疫抑制剂 治疗后进行。鉴于隐匿性感染存在 HBV 再激活的风险，也 有研究建议对 HBsAg 阴性且抗 HBc 阳性者筛查 HBV DNA 。 2 拟进行免疫抑制剂治疗的 HBsAg 阳性的 IBD 患

12、者，不论 HBV DNA 水平，均需预防性使用核苷 （酸）类药物抗病毒治 疗，抗病毒治疗应在糖皮质激素、免疫抑制剂治疗前 12周开始，持续至免疫抑制治疗停止后至少 12个月。研究显示 HBsAg 阳性的 IBD 患者的 HBV 再激活率为 16% 36% ,再激活风险与长期（3个月）联合（2种）应用免疫抑制 剂和未接受预防性抗病毒治疗有关。关于抗病毒治疗药物， 拉米夫定是 IBD 患者最常用的预防性抗病毒药物， 但其 1 年 和 5 年耐药率分别为 30% 和 70%，长期抗 TNF 制剂治疗可 致耐药率进一步升高。故目前拉米夫定仅推荐用于短期治 疗。对于 IBD 患者， 应尽量避免因抗病毒治

13、疗而影响免疫抑 制剂的应用，故推荐使用耐药率较低且强效抗病毒的替诺福 韦和恩替卡韦。 HBV DNA 2 000 IU/mL 的慢性乙型肝炎患 者发展为肝硬化和肝癌的风险显著增加，故 HBV DNA 2 000 IU/mL 者还需继续抗病毒治疗，治疗终点同普通乙型肝 炎人群。3HCV 不是免疫抑制治疗的绝对禁忌证，但可能增加 HCV 再次活动风险， 故需密切监测。 2013 年 Huang 等的研 究显示 IBD 患者 HCV 感染率与普通人群比较差异无统计学 意义，在 714 例 IBD 患者中， HCV 的感染率为 0.42%，而在 非IBD患者群体中 HCV感染率为0.36%（P = 0

14、.80），这与意 大利 Papa 等的一项研究结论一致。IBD 患者应用糖皮质激素和免疫抑制剂可能会影响丙型肝炎 病程。Loras等的研究显示糖皮质激素可能导致 HCV大量复制，并出现肝脏损伤。 Brunasso 等分析 37 篇相关研究，在 153 例因类风湿关节炎使用 IFX 的 HCV 感染者中， 仅发现 1 例有明确证据支持的 HCV 患者肝脏病情恶化。就现有数据 分析，抗 TNF 制剂治疗对合并 HCV 感染的 IBD 患者的安全 性尚可接受。抗 HCV 治疗的常用药物 IFN 是否会加重 IBD病情尚不肯定，需要充4 分考虑抗 HCV 治疗加重 IBD 病情的风险性，以及药物间 的

15、相互作用，推荐直接抗病毒药物 （direct-acting antiviral agents， DAA） 进行抗 HCV 治疗。目前我国主要的抗 HCV方案为PR方案，即聚乙二醇干扰素 a （peginterferon alfa, PEG IFN- a ）联合利巴韦林治疗。在无禁忌证的前提下， 该方 案适用于 HCV 所有基因型。此外，欧美国家已上市一类新 型药物即抗 HCV 的 DAA ，此类药物在我国尚处于临床试验 阶段。 IBD 患者在进行 HCV 感染的抗病毒治疗前，需要充 分权衡抗病毒治疗加重 IBD 病情的风险， 以及药物间可能的 相互作用。 IBD 合并细菌感染 1IBD 患者合

16、并活动性细菌感 染时，视情况考虑减停免疫抑制剂， 并应用敏感抗生素治疗。由于免疫抑制剂和生物制剂都有可能导致患者免疫力 下降， 因此当 IBD 患者合并活动性细菌感染时， 应暂时停用 免疫抑制剂，并应用敏感抗生素治疗。2IBD 是难辨梭状芽孢杆菌 （Clostridium difficile, C diff） 感染 的独立危险因素。 C.diff 是一种革兰阳性产芽孢厌氧 杆菌，为医院内感染的一种常见条件致病菌，可引起腹泻、 伪膜性肠炎、严重脓毒血症等。该菌感染的危险因素包括抗 生素暴露、免疫力低下、长期住院、高龄等。欧美国家研究 显示 IBD 是 C.diff 感染的独立危险因素，特别是 U

17、C 患者。 一项单中心回顾性研究提示 IBD 患者 C.diff 感染率明显升 高，活动期和结肠受累的 IBD 患者可能更易感染 C.diff 。3手卫生防护是防止 C.diff院内感染的重要手段。C.diff 感染的传播媒介众多，其中经手传播是重要的途径。通过手 套或手卫生防护，是防止院内感染的重要手段。目前并不建 议对 C.diff 感染进行药物预防。我国有研究对于 5 种不同手 卫生方法清除手部 C.diff 的效果进行比较，发现普通肥皂液 对于 C.diff 的清除效果最好，其次依次为抗菌肥皂液、季铵 盐消毒湿巾、流动水、含醇快速手消毒液 6 步洗手法。如果 发现有确诊或疑似 C.di

18、ff 感染的患者，建议进行隔离，防止 感染院内扩散。4 应用糖皮质激素和免疫抑制剂的 IBD 患者，病情复发和治 疗效果不佳时，推荐进行 C.diff 检查。长期应用糖皮 质激素、免疫抑制剂等的 IBD 患者，发生 C.diff 感染的风险 显著增加， 可加重 IBD 病情。 一项大规模以普通人群为基础 的研究发现，无论剂量或疗程如何，使用糖皮质激素的 IBD 患者与应用免疫抑制剂和生物制剂者相比，发生 C.diff 感染的风险增加 3 倍。长期应用免疫抑制剂也增加 IBD 患者 C.diff 感染的风险，而长期应用生物制剂并不明显增加 C.diff 感染风险。5Cdiff 检测可以通过 EL

19、ISA 法、细菌培养、毒素检测和核 苷酸扩增技术 （nucleic acid amplification technology ，NAT） 等 检测脱氢酶抗原、毒素 A/B 。 C.diff 感染检查方法包 括以下3种。粪便C.diff毒素A/B的检测或毒素中和实验 （cytotoxicity neutralisation assay ，CCNA） 。检测细菌本身， 如谷氨酸脱氢酶 （glutamate dehydrogenase，GDH） 抗原检测或 培养。NAT检测毒素基因等。徐蓉等比较了 C.diff粪便培 养、核苷酸 PCR、ELISA 法检测毒素 A/B 这 3 种方法， 发现 核苷

20、酸 PCR 和 ELISA 法毒素检测与厌氧菌培养相比，其敏 感性差异无统计学意义。Cdiff 感染的检测方法有多种， CCNA 对于 C.diff 毒素 B 的 检测为 C.diff 感染检测的金标准。一般建议 NAT 与 ELISA 进行联合检测， 内镜检查不作为 C.diff 感染的必需检测方法。 6IBD 患者合并感染 C.diff 的治疗，参考非 IBD 患者 C.diff 的治疗， 可选用甲硝唑和万古霉素。 对于严重 C.diff 感染者， 万古霉素疗效优于甲硝唑，建议作为首选。甲硝唑是 C.diff 感染的首选治疗，包括复发感染。甲硝唑的用量一般 为口服200250 mg （4次

21、/d）或400500 mg （3次/d），疗程为 1014 d。万古霉素可用于治疗复发型 C.diff感染或甲硝唑治疗无效的 C.diff 感染。 Meta 分析显示，万古霉素和甲硝唑 与其他抗生素 （如利福昔明等 ）相比，治疗轻中度 C.diff 的疗 效差异无统计学意义。但对于重症 C.diff 感染或经甲硝唑治 疗后症状加重的患者，建议尽早使用万古霉素。对于急性C.diff感染，建议万古霉素每 6 h 口服125 mg治疗。为预防C.diff 感染复发，建议万古霉素逐渐减量或间断用药，具体 用法为每3 d 口服125500 mg,持续23周。其他抗生素 如硝唑尼特、利福昔明等，主要用于复发型 C.diff 感染。替 加环素静脉给药对于严重、复杂、复发型 C.diff 感染有效。7 对于 IBD 合并 C.diff 感染者，免疫抑制剂的使用需权衡利 弊。 IBD 患者应用硫唑嘌呤可增加 C.diff 感染的风险。但如果仅给予抗生素而未同时使用免疫抑制剂，则不增加上 述风险。如果联合应用 1 种以上免疫抑制剂，上述风险可进 一步增加。因此，对于 IBD 合并 C.diff 感染的患者是否继续 使用免疫抑制剂，建议酌情考虑，权衡免疫抑制剂治疗效果 和 C.diff 感染导致不良后果的利弊。