阿托伐他汀Word文档格式.docx

1、 C熔点:176-178 C药理毒理本品为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制 HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密 度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。本品也能减少 LDL的生成和其颗粒数。本品还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（ FH ）的低密度 脂蛋白胆固醇（LDL-C ）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有 应答。本品能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及 混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB）， 还能降低极低密

2、度脂蛋白胆固醇（VLDL-C ）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同 程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ）和载脂蛋白A1（ ApoA1 ）的水平。1.9药代特征吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂 量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为 12%抑制HMG-Co还原酶的全身利用度约为30%无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血 浆LDL-C的效果都相似。分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种B -氧化产物：其对循环HMG-Co还原酶抑制活性大约

3、70%源于活性代谢产物。消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排 除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-Co还原 酶抑制活性的半衰期达20-30小时。适应证杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆 固醇血症。不良反应本品可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是便秘、腹胀、 消化不良和腹痛。因本品的不良反应而停药者 97 : 3。10 的拆分见Scheme 2。先将10制备成非对映的（R ）- a -甲基苄酰胺（11），11 经HPLC 分离后水解，并重新内酯化得到 94%光学纯的（+ ） -12

4、 。这是一个分离一对类似的 HMG抑制剂的有效方法。消旋体拆分法由于必须通过拆分才能得到最终产物 ，因此，产率不高。从原子经济性考虑是不可取的。其意义在于建立了合成 1对映体的方法，给后续对映选择性合成方法的开辟指明了方向。F2.非对映选择性醇醛缩合法Braun等利用7与（S ）-（ + ）-2-乙酸基-1,1,2-三苯基乙醇进行非对映选择性醇醛缩合得到手性化合物13,产率60%, e.e.值达到97%。13再经过酯交换，选择 性还原后关环得到含手性羟基的内酯 （+ ）-12, e.e.值在99%以上。（+ ）-12 在 碱性条件下水解开环后再成盐制得 1（ Scheme 3）。Scheme

5、3为第一条手性合成1的路径,成功得到了克级的1。虽然该路线存在 明显的缺陷，如反应中涉及多个低温反应，最后的转化率低，难以实现工业化等， 但该路线的建立却为后续合成方法的建立开辟了新的视野。3 .Paal-Knorr反应合成法Parke-Davis小组利用异抗坏血酸（15）在碱性下开环、溴代酯化,再经催化氢 化得到中间体（S ）-4-溴-3-羟基丁酸甲酯（18）。 18的羟基经保护后,再经亲核取 代得到腈19。19用氢氧化钠水解,并通过羰基二咪唑的作用增长碳链,然后与丙 二酸叔丁基单酯的镁盐反应并酸化，脱保护得到S -羟基-B -酮酸酯（21） o 21经NaBH4和Et2B0M选择性还原得到

6、顺-1,3-二醇（22）。22经叉丙酮保护后得到了晶型良好的腈23,产率65%,非对映选择性为100： 1,经一次重结晶可以提高至350：1o23用含钼的Raney-Ni催化还原得到手性边链24,它的对映体过量百分率高达 99.55%。24与M4 （Chart 2）发生经典的Paal-Knorr反应得到了全取代的吡咯环 25,25用前述类似方法水解，脱保护，成盐制得1（ Schemed），两步收率为45%主环 与侧链缩合是经典的paal-knorr缩合，溶剂对此缩合收率有较大影响，国外对溶剂 进行了选择，认为三氟甲苯最佳。另可以先将 24在甲苯：庚烷：四氢呋喃（1:4:1 ） 中特戊酸成盐，成

7、盐收率为87%再与M4（24与M4的摩尔比为1.3 : 1）缩合得到 25.，收率达70% 25水解后成钙盐收率为81.3%,两步收率为57%OHHO另外,Parke-Davis等还设计了另外两条合成手性边链的路线。一是利用手性 中间体18在羟基未经保护的情况下与乙酸叔丁酯在（i -Pr） 2NLi的作用下直接得到 了 S -羟基-B -酮酸酯21 （ Scheme 5）, 产率达到75%80%,进一步缩短了步骤,提高了产率，已经达到公斤级的规模。除了以抗坏血酸为原料合成 18外，Parke-Davis等还利用商业可得的手性环氧化合物经金属氰化物开环来合成（Scheme 6）。二是利用商业可得

8、的手性醇 26 （合成多个他汀类化合物的关键中间 体）转化得到4-卤代或4-硝基苯磺酸酯（27） , 27 再用氰化钠取代得到23,产率高达 80% （ Scheme 7）。另外,Parke-Davis 小组还利用手性中间体羟基腈酸酯 （28）与N, N-二取代的乙酰胺在LDA的作用下增链得到S -羟基-B -酮酰胺（29） , 29经还原，羟基保 护，催化氢化得到手性酰胺边链 32,32与M4发生Paal2Knorr反应得到吡咯环33, 33经脱保护，水解成盐制得1 （ Scheme 8）。至于M4的合成,Parke-Davis 小组利用商业可得的异丁酰乙酰苯胺 （34）与苯甲醛在B -氨基

9、丙酸和乙酸存在下缩合得到 a , B不饱和酮54,产率85%。54和对 氟苯甲醛在无水条件下以N-乙基噻唑为催化剂发生Stetter反应得到得M4,产率 80% （Scheme 13）。由于该方法反应条件温和,原料简单,产率高,因此成为合成M4 的经典方法。II4.环加成法2004年辉端公司的Nels on等以7为原料,在手性Lewis酸的作用下发生不对称羟醛缩合得手性醇35,产率达95% , e.e.值也达到94.4%。35与丙烯酰氯酯化得36, 36在Grubb催化剂的作用下关环形成不饱和的内酯环 37, 37与苄醇发生选择性的Michael加成反应，再水解就得到含有羟基的手性内酯 38,

10、 e.e .值达94.4% ,产率为72%。38再经过碱性水解，成盐得到1 （ Scheme 10）B环加成法另辟蹊径得到了 1,产率和对映选择性都得到了保证，虽然仍有一步低温反应，但是大大缩短了反应步骤，特别是增链的过程完全摆脱了前面提及的几种方法，开辟了新的途径。但是该方法也有明显的不足 ，其操作复杂，工业化实施困难5双羰基不对称还原法2005年，Bulter 等又提出了一系列合成1的路线,他们以a -氰基乙酸甲酯（39）为原料,与吗啉形成酰胺40, 40经催化氢化得到伯胺41,41与M4发生Paal2Knorr反应形成吡咯环42, 42与乙酰乙酸叔丁酯缩合增链形成一个多羰基化 合物43,

11、 43在钉的手性催化剂的催化下发生不对称氢化得到手性羟基化合物 44,44内酯化后再与苄醇发生选择性 Michael加成、水解得到含手性羟基的内酯38,38经水解、 成盐得到1 （ Scheme11）。双羰基不对称还原法与环加成法同样缩短了反应步骤提高了产率 ，但是我们也看到其中43的不对称催化氢化是反应的关键，昂贵的手性催化剂给工业化生产带 来了困难3.专利情况作为全球第一的药物，其合成专利极为丰富,而paal-knorr最为主要合成方法， 其关键中间体ATS-9与M4的合成方法便成为大家争相研究的的对象， 现选取几例作 简要介绍。3.1边链中间体ATS-9的其他合成法由于手性边链包含了 1

12、的所有手性元素，成为合成1的关键。2001年，姜标小组以B -邻苯二甲酰亚胺基丙醛（45）为原料在盐酸羟胺作用下 发生羟胺化反应得到3-N-邻苯二甲酰亚胺基-丙肟（46） 。46经N-氯代邻苯二甲 酰亚胺或NaOCI氯化得47, 47再与3- 丁酰酸酯发生1,3-偶极加成成功地增长碳 链得到48, 48经水解后，在马钱子碱或奎宁等手性碱的作用下拆分得到手性中间 体49,e.e.值在95%以上。50经酯化，催化氢化开环,选择性还原后得到1,3-顺 式二醇51。51保护后经酸解或肼解后成功得到1的手性边链24（ Scheme 12）。o452004年,Mark小组利用环氧氯丙烷（52）开环后的产物

13、53,在腈水解酶的作用下成功地得到了 e.e.值高达97%的手性中间体羟基腈酸（54） 。 54重结晶一次后 e.e.值可达99.6%,然后酯化得到18 （ Scheme 13）, 进一步拓展了醇醛缩合法2002年，韩国三星精细化学公司又设计了合成手性边链中间体的路线。他们以 商业可得的（S）-4-溴代或氯代-3-羟基丁腈（55a或55b）为原料,将羟基保护后 在羰基二咪唑和Meldrum酸的作用下增链,再经取代后得了含有一个手性碳的边 链59。再经过选择性还原，脱保护后就得到了含有两个手性碳的边链腈 22 （Scheme 14）。Br2004年,韩国LG化学公司同样以55a或55b为原料与a

14、 -溴代乙酸叔丁酯发生Blaise反应，然后在酸性条件下水解得到另一个合成边链的中间体 60, 60再经选择性还原得到顺式二醇61,61的双羟基经保护后,再发生取代反应得到23 （ Scheme15）。3.2母核M4的其他合成方法2003年，Schoning等以苯乙酰氯和氟苯为原料，在AICI 3的催化下发生傅-克反应得到化合物63,产率高达90%。63再经过溴代得到几乎等当量的a -溴代酮64。64与34在碱性条件下缩合以 80%的产率得到 M4 （ Scheme 16）。2009年，沈阳医科大学的李慧敏等以价廉易得的丙二酸为原料， 在浓硫酸的催 化下醋酸酐做脱水剂和丙酮缩合制得麦尔德姆酸

15、（65）,收率53.3%, ,65与异丁酰 氯（66）以吡啶为脱羧剂反应生成酰基化的麦尔德姆酸（66）,66再与苯胺反应制 得异丁酰乙酰苯胺（68）两步收率可达88.8%。（ scheme 17）将苯乙酸与二氯亚砜反应制取苯乙酰氯（69），收率97.1%，69与氟苯以氯化 铝为催化剂缩合得4-氟苯基苯乙酮（70），此部产率为74.5%，将70溶于冰醋酸, 逐滴加溴水使其溴化，得2-溴-1-4-氟苯基 苯乙酮（71）,71与68在碳酸钾与丙 酮存在条件下反应即可制得 M4,产率达97.1%各种边链ATS-9和M4的合成方法的建立大大丰富了 阿托伐他汀钙的合成路线，为寻找一条简单、 经济、环境友好和易于工业化的合成路线创造了条件。并且，许多新的合成方法的应用也为其他类似化合物的合成开辟了新的途径，大大缩 短了反应步骤。4.结论尽管报道了多种合成阿托伐他汀钙的方法，但经典的 Paal-Knorr法是目前的主流合成方法。该方法的关键在于手性侧链 ATS和中间体M-4的合成，因此，发展高效的构建 M-4的合成方法以及手性侧链 ATS的不对称合成仍将是未来研究的热点。 另外，其他的合成方法也为 研究者合成阿托伐他汀钙提供了不同选择。