结合珠蛋白基因多态性与冠心病重点文档格式.docx

1、Cambridge University Press ; 2005.24Aguilar M , Hart R. Antiplatelet t herapy for preventingstroke in patient s wit h non 2valvular at rial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks J.Cochrane Database Syst Rev , 2005（4 :CD001925.25Cooper NJ , Sutton AJ , Lu G , et

2、 al. comparison ofstroke prevention treat ment s wit h nonrheu 2matic , 2006, 166（12:1275., , R , et al. Clopidogrel plus as 2oral anticoagulation for atrial fibrillation in t he Atrial fibrillation Clopidogrel Trial wit h Irbesartan for prevention of Vascular Event s （ACTIV E W :a random 2ised cont

3、rolled trial J .Lancet , 2006, 367（9526 :190321912.19Choudhury A , G oyal D , Lip GY. X imelagatran J.DrugsT oday , 2006, 42（1 :3219.20Olsson SB , Halperin JL. Prevention of in wit h atrial fibrillationJ.Semin , 2005, （ 2852292.21Lip :the SPORTIFHaemost Thromb , 2005, 34（Suppl 1222Douketis J D , Arn

4、eklev K , G oldhaber SZ , et al. Compari 2son of bleeding in patient s wit h nonvalvular at rial fibrilla 2（收稿:2007205218修回:2007211226（本文编辑:金谷英结合珠蛋白基因多态性与冠心病刘海波综述施育平审校【摘要】结合珠蛋白（Hp 又称触珠蛋白, 是一种酸性糖蛋白, 属急性期反应蛋白之一。Hp 通过与游离血红蛋白结合而具抗氧化活性, 有抑制前列腺素合成、促进血管生成及调节机体免疫等功能。Hp 由于所含轻链类型的不同而具有遗传多态性, 本文综述了Hp 遗传多态性与冠心病

5、的发生、发展、治疗、转归及预后之间关系, 以便为临床干预提供指导依据。【关键词】结合珠蛋白; 冠心病; 多态性中图分类号:R 541. 4文献标识码:A文章编号:167326583（2008 0120019204结合珠蛋白（haptoglobin , Hp 又称触珠蛋白, 主要由肝脏合成, 半寿期为3. 54d , 相对分链 和两条轻链子质量为85000, 由两条重链（链 组成四聚体, Hp 的多态性主要是链的遗1211F链有传变异造成。及两种, 又有及1S两种遗传变异体（F 表示电泳迁移率相对为fast ,S 表示slow , 两种变异体只有一个氨基酸的12残基组成不同1 。Hp 和肽链是由

6、一对等位基因Hpl 和Hp 2所决定, 基因定位于人类染色体16q 22. 1, 呈共显性遗传, 因此可以形成常见的三作者单位:315040浙江省宁波鄞州人民医院心内科种基因型Hp 121, Hp 221和Hp 2222, 即:Hpl 211型由两条链和两条链组成, Hp 22l 型由一条2012链、一条链和两条链组成, Hp 222型由两条2链包含一个长链和两条链组成。Hp 22等7在对美洲印地安人206例冠心病患者和206例正常匹配对照组平均随访6年后进行多因素研究发现:Hp 基因型是糖尿病患者发生冠心病的独立的预测因子, 在糖尿病患者中Hp 222基因型患冠心病的几率是Hp 121型的5

7、倍（P =0. 002 , 而Hp 221基因型的患病率居中。以上研究表明Hp 222基因型与冠心病的发生密切相关, 尤其是在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和糖尿病患者等高危人群中。阻塞性睡眠呼吸。括等4研究, 故可能使氧伤导致冠心病的发生, 这可能是糖尿病患者易患冠心病的机制之一。Hp 2222HB 经清道夫受体CD 163被清除的链没有, Hp 221. 7kb 的基因内重复序列而Hp 12链看上去似乎是由两条Hp 12链等位基因独特的非同源重组形成3。这样Hp 各基因型具有不同的结构而使其生理功能上存在一定的差异, 现在关于Hp 基因多态性及其功能与冠心病的研究成为一个热点。1Hp 生理功能简

8、介Hp 是一种抗氧化反应蛋白, 广泛存在于人类和许多哺乳动物的血清及其他体液中, 其主要功能是通过与游离血红蛋白（heamoglobin , Hb 结合形成Hp 2Hb 复合物, 并很快被单核2巨噬细胞系统介导的清道夫受体CD 163清除掉, 红蛋白对组织的氧化损伤, 白从肾小球滤过, Asleh 等4CD 163在CD 163发现163清除Hp 1212HB 的能力要显能力最弱, 因此这可能是Hp 222基因型尤其是在氧化应激及炎症反应增强的高危患者中冠心病风险增加的部分原因。Levy 等8对转基因小鼠的进一步研究表明, Hp 222小鼠增加了铁（P =0. 002 、脂质过氧化反应和巨嗜细

9、胞（P =0. 03著强于Hp 2222HB , 而清除Hp 2212HB 的能力居中。此外, Hp 作为一种急性期蛋白, 在参与宿主抗感染、损伤组织的修复以及内环境稳定的过程中起着重要作用, 其血清含量在感染、创伤、炎症、肿瘤、心肌梗死等病理状态时显著升高。此外, Hp 尚有抑制前列腺素合成、抑制细菌、促进血管在动脉粥样斑块内的积聚, 这可能是其增加冠心病风险的另一重要原因。2. 2Hp 基因多态性与冠心病患者的转归及生成及重要的免疫作用2, 由此可见, Hp 的这些生理功能均与防止冠心病的发生发展密切相关。由于Hp 具有遗传多态现象, 而且不同的基因型具有不同的结构及生理功能, 近年来,

10、研究Hp 基因多态性与冠心病的关系成为一个新的重要课题。2Hp 基因多态性与冠心病2. 1与冠心病发病的关联预后Asleh 等9对美国506例伴有糖尿病的急性心肌梗死患者研究表明:Hp 121似乎能显著降低患者心肌梗死后30d 内的死亡率（P =0. 015 和心力衰竭（P =0. 018 的发生, 并且Hp 121与更小的心肌梗死面积相关。Blum 等10对携带Hp 1或Hp 2的糖尿病小鼠模型行缺血再灌注的研究表明, 携带Hp 2等位基因的糖尿病小鼠其心肌梗死面积较Hp 1携带小鼠显著增大（P =0. 03 , 进一步研究发现缺血再灌注后的Hp 2携带小鼠血浆中具有氧化还原活性的铁浓度更高

11、（P =0. 02 , 而Hp 1携带小鼠白介素210（IL 210 浓度Pernod 等5对欧洲三国（意大利、法国、瑞士 263人的研究表明, Hp 222在冠心病高危患者（之前有过冠心病事件或糖尿病或血脂代谢紊乱 中的频率明显高于健康对照组（42%对23%, P6=0. 01 。Lavie 等对465例阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者和757例正常对照组的研究发现, 在年龄55岁的患者中Hp 222基因型发生冠心病的危险是Hp 221型的2. 32倍。同样, Levy较高（P =0. 04 ,IL 210作为抗氧化细胞因子在预防冠心病的发生发展中具有一定的作用。Roguin 等11对比利时21

12、4例冠心病患者行21支架治疗后6个月的随访研究表明:在糖尿病患者中Hp 121纯合子患者没有一例发生再狭窄, 而至少携带一个Hp 2等位基因患者则有超过50%的狭窄发生机率（P 0. 02 ; 在所有患者中（糖尿病和非糖尿病 , Hp 121患者的再狭窄率也更低（42%对23%, P 0. 09 , 而且再狭窄率在Hp 121, Hp 122, Hp 222中呈递增的趋势（21%, 31%, 36% 。对德国935例伴有糖尿病的冠心病患者行经皮冠状动脉成形术（P TCA 治疗后Roguin 等12态性与冠心病发生发展的研究证据, 如Hp 222基因是冠心病发生的促进因素, 特别是在糖尿病、阻塞

13、性睡眠呼吸暂停综合征等高危人群中, Hp 222基因也是冠心病患者转归及预后的不利因素, 同时也影响着抗氧化药物预防冠心病的疗效等等。现在, 对于Hp 的生理功能及不同Hp 基因型生理功能上的差异与冠心病发生发展关系的研究也有了一定的进展。但同时也存在少数不同的观点及结论。因此提示我们, 冠心病的发生、发展在不同人种、, 因此, , 将参考文献1Maeda N. DNA polymorphisms in t he controlling regionof t he human haptoglobin genes :a molecular explanation for t he haptogl

14、obin 221modified phenotype J .Am J Hum Genet , 1991, 49（1 :1582166.2Langlois MR , Delanghe J R. Biological and clinical signifi 2cance of haptoglobin polymorphism in humans J .Clin Chem , 1996, 42（10 :158921600.3Maeda N , Yang F , Barnett DR ,et al. Duplication wit hint he haptoglobin Hp 2geneJ.Natu

15、re , 1984, 309（5964 :1312135.跟踪随访一年的研究结果表明:Hp 2等位基因与上述患者行P TCA 后一年内的急性心肌梗死、靶血管血运重建、再次P TCA 及主要不利的心血管事件等呈显著相关性（P 0. 001 。以上研究均显示, Hp 222归及预后的不利因素, 2氧化和抗炎作用, 2型其14, Hp 基因型然而,De Bacquer 等1615。的研究却得出了相反的结论。他们对高家索冠心病患者随访10年的研究表明, 携带Hp 121的冠心病患者死亡率较其他基因型增加2倍。但目前关于其产生的原因和机制还不清楚。2. 3与抗氧化药物预防冠心病4Asleh R , Ma

16、rsh S , Shilkrut M , et. al Genetically deter 2mined heterogeneity in hemoglobin scavenging and suscep 2tibility to diabetic cardiovascular disease J .Circ Res ,2003, 92（11 :119321200.Levy 等17通过冠脉造影随访评估冠脉直径变化, 发现在绝经后的中老年患者中, 如果其携带Hp 121, 那么她们在服用作为抗动脉硬化的维生5Pernod G , Bosson JL , G olshayan D ,et al.

17、The DiamantAlpin Dialysis cohort study :clinico 2biological characteris 2tics and cardiovascular genetic risk profile of incident pa 2tient sJ.J Nephrol , 2004, 17（1 :66275.6Lavie L ,Lotan R , Hochberg I , et al. Haptoglobin poly 2morphism is a risk factor for cardiovascular disease in pa 2tient s w

18、it h obstructive sleep apnea syndrome J .Sleep ,2003, 26（5 :5922595.素C 和E 时, 冠脉直径较安慰剂组有显著改善（P =0. 049 , 尤其在糖尿病患者中更是如此（P =0.021 。相反如果患者携带Hp 222, 那此类维生素药物将加速冠脉直径变小, 在糖尿病患者中尤为明显（P =0. 027 。产生这种现象的原因可能与Hp 222患者有更高的血浆铁浓度有关, 在铁的参与下维生素C 很快被氧化成脱氢抗坏血酸变成氧化剂前体18, 即使在额外补充维生素C 的情况下其血浆浓度仍很难升高。但关于其更详细的机制还有待进一步研究。3

19、结论与展望7Levy AP , Hochberg I , J ablonski K , et al. Haptoglobinphenotype is an independent risk factor for cardiovascular disease in individuals wit h diabetes :t he strong heart study J.J Am Coll Cardiol , 2002, 40（11 :198421990.8Levy AP , Levy J E , Kalet 2Lit man S , et al. Haptoglobingenotype is

20、a determinant of iron , lipid peroxidation , and macrophage accumulation in t he at herosclerotic plaque J.Arteriosler Thromb Vasc Biol , 2007, 27（1 :1342140.目前国外已对Hp 基因多态性与冠心病的关系进行了广泛的研究, 并取得了众多Hp 基因多22J.Am J Physiol Heart Circ Physiol , 2005, 288（3 :H 13892H 1395.15Densem CG , Wassel J , Cooper A

21、,et al. Haptoglobin phe 2notype correlates wit h development of cardiac transplant vasculopat hyJ.J Heart Lung Transplant , 2004, 23（1 :43249.9Suleiman M , Aronson D , Asleh R ,et al. Haptoglobin pol 2ymorphism predict s 302day mortalityand heart failure in patient s wit h diabetes and acute myocard

22、ial infarctionJ.Diabetes , 2005, 54（9 :280222806.10Blum S , Asaf R , Guetta J , et al. Haptoglobin genotypedetermines myocardial infarct size in diabetic mice J.J Am Coll Cardiol , 2007, 49（1 :82287.11Roguin A , Ribichini F , Ferrero V , et al. Haptoglobinphenotype and t he risk of restenosis after

23、coronary artery stent implantation J .Am J Cardiol , 2002, 89（7 :8062810.16De Bacquer D , De Backer G , Langlois M ,et al. Haptoglo 2bin polymorphism as a risk factor for coronary heart dis 2ease mortality J .1612166.At herosclerosis , 2001, 157（1 :17Levy AP , Friedenberg P , Lotan R ,et al. The Eff

24、ect ofvitamin t herapy on t he progression artery at h 2varies by in post menopausal womenJ274 2930.18AR , , B ,et al. Potentialiron supplementation :pro 2oxi 2in vivo ? J.Biochem Biophys Res Commun ,2000, 277（3 :5352540.12Roguin A , K och W , Kastrati A ,et al. Haptoglobin geno 2type is predictive

25、of major adverse cardiac event s in t he 12year period after percutaneous transluminal coronary an 2gioplasty inIndividuals wit h diabetes J.Diabetes Care ,2003, 26（9 :262822631.13Hochberg I , Roguin A , Nikolsky E , et al. phenotype and coronary artery 2tient sJ.At , :2.14Lohr WM Haptoglobincoronar

26、y collateralization2007203217修回:2007210222组织工程相关技术在心肌梗死治疗中的应用应志强综述徐耕审校【摘要】组织工程技术是继细胞生物学和分子生物学之后, 生命科学发展史上的又一里程碑。组织工程技术在心血管内科, 尤其是心肌梗死后治疗中的应用, 是近年来的研究热点。本文综述细胞心肌成形术等组织工程相关技术在心肌梗死后治疗中的应用。【关键词】组织工程; 心肌梗死; 生物材料R 541. 7文献标识码:167326583（2008 0120022204近年来, 组织工程技术用于治疗心肌梗死（M I 取得了一定进展, 本文对此作一介绍。1细胞心肌成形术2002年

27、,Muller 2Ehmsen 等1（1 容易引起植入细胞的滞留, 且血管化程度低,影响了细胞在移植区的成活率（到第12周末仅有15%注射细胞存活 ; （2 植入的心肌细胞簇状分将雄性新生大布在梗死灶的疤痕组织之间; （3 由于完全依赖液体环境注射移植细胞, 移植细胞间无基质依附, 难以准确定位。Ret uerto 等2的研究则发现, 在梗死区预先加入血管内皮细胞生长因子（V EGF 可提高移植细胞的存活率。2左室限制装置M I 后多伴有左室重塑和扩张, 为了最大程鼠的心肌细胞分离、纯化后, 经静脉、冠状动脉或直接进行成年大鼠心肌内注射, 以期能替代坏死的心肌组织。结果发现这种方法存在以下缺点:310009杭州, 浙江大学医学院附属第二医院心内科