抗肿瘤药.ppt

1、抗肿瘤药,恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率之首。手术治疗目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要）联合化疗 综合化疗,前言,烷化剂：氮芥类等。抗代谢药物：叶酸、嘧啶等。抗肿瘤抗生素：博来霉素等。抗肿瘤植物药：长春碱类等。,抗肿瘤药物分类,根据化学结构及来源可分为：,第一节烷 化 剂,烷化剂 烷化剂也称生物烷化剂。这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA）和某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并抑制细胞分裂，

2、从而使细胞受到毒害而死亡。由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。,类型烷化剂按化学结构可分为：氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类其他类,1.氮芥类,拓展提高 氮芥类药物的设计氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载

3、体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。,脂肪氮芥的作用原理脂肪氮芥的氮原子碱性较强，易分子内成环生成高度活泼的乙撑亚胺离子，具强亲电性，极易与细胞成分的亲核中心（Y-、Z-）起烷化反应，使细胞停止分裂。,脂肪氮芥的烷化反应是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率与烷化剂和亲核中心的浓度有关，属强烷化剂，对肿瘤细胞杀伤力大，但选择性低和毒性大。,芳香氮芥的作用原理 芳香氮芥的氮原子碱性已减弱，无法形成乙撑亚胺离子，在体内仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核中心起烷化反应。烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化剂浓度，选择性较好、毒性较脂肪氮芥小。,化学

4、名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐性 状：本品为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶于水，易溶于乙醇。对皮肤、粘膜有腐蚀性，因此作为注射液只能用于静脉注射，并防止其漏至静脉外。,典型药物,盐酸氮芥鉴 别：本品水溶液加硫代硫酸钠与碳酸氢钠，加热，再加稀盐酸成酸性后，加入适量碘，溶液中碘的黄色不褪。作 用：本品是最早使用于临床的抗癌药，主要用于治疗淋巴癌和何杰金病。本品的最大缺点是只对淋巴瘤有效，且不能口服，选择性差，毒性大。,氮甲 Formylmerphalan又名甲酰溶肉瘤素性 状：本品白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于乙醇。遇光易变成红色。旋光性:本品分子中含有一个手性碳原

5、子，左旋体的活性更强，但药用品是消旋体。,氮甲结构特点：本品是在对溶肉瘤素（美法伦）的结构改造中得到的产物，是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍生物，因为对氨基进行酰化是用来降低氮芥类药物毒性的方法之一。鉴 别：本品在碱性液中可水解，产生-氨基酸的结构，与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。作 用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效，且选择性高，毒性低于美法伦，可口服，而美法伦必须注射给药。,环磷酰胺 Cyclophosphamide又名癌得星性 状：本品为白色结晶，失去结晶水即液化。本品可溶于水，但溶解度不大。水溶液不稳定易水解，遇热更易分解，形成水中不溶物而产生沉淀

6、。作 用：本品的抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。,环磷酰胺结构特点与体内活化过程：本品是一个前药，这是由于环状磷酰胺基的吸电子性，降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力，在体外对肿瘤无效，到体内后经肝脏活化发挥作用。活化过程是借助于正常细胞的酶促去毒作用实现的，即本品进入体内到达肝脏，首先被代谢成4-羟基环磷酰胺，并与其醛型结构平行存在，环磷酰胺对肿瘤细胞（或组织）有高度的选择性，毒性比其他氮芥小。,环磷酰胺环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解

7、，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。,其他常见的氮芥类药物,2.乙撑亚胺类 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团的反应活性，以降低毒性。,典型药物化学名：1，1，1-硫次瞵基三氮丙啶。性 状：本品为白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。,噻替哌结构特点：本品是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450转化为替哌（Tepa）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行基化。稳定性：本品含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，在胃肠道吸收较

8、差，须静脉给药。作 用：本品主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌首选药物，可直接注射入膀胱内给药，效果好。,3.甲磺酸酯及多元醇类 甲磺酸酯及多元醇类是一类非氮芥类烷化剂。磺酸酯基具很强的烷化活性，其中活性最强的是白消安。临床上应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol,DSM）和二溴卫矛醇(Dibromodulilol,DBD17)，在体内都脱去溴化氢，形成双环氧化物而起作用。,典型药物化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯。又名马利兰。性 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。,白消安结构特点：白消安是双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基是较好的离去基团

9、，生成的正碳离子可与DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。稳定性：本品加氢氧化钠溶液加热，可发生水解反应，水解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。作 用：本品口服吸收良好，临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病。其治疗效果优于放射治疗，主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,4.亚硝基脲类 亚硝基脲类具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤活性。,典型药物化学名：1，3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲。又名卡氮芥，简称BCNU。性 状：本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射液为聚乙二醇的灭菌液。,卡莫司汀稳定性：本品在酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很不稳定，可分解放出氮气和二氧化碳。作 用：由

10、于-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。,烷化剂的构效关系(1)脂肪氮芥和芳香氮芥,(2)亚硝基脲类：连接硝基氮上的烃基以-氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。,第二节抗代谢药物,抗代谢药物 抗代谢抗肿瘤药物是利用代谢拮抗原理设计的。这类药物化学结构与正常代谢物很相似，可作为伪代谢物掺入DNA或RNA中，干扰DNA或RNA的生物合成，形成假的无功能的生物大分子，即导致所谓致死性合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活。抗代谢物是用电子等排原理将基本代谢物嘧啶、嘌呤和叶酸的结构中的某些基

11、团进行改变而得。,类型常用的抗代谢药物结构类型有嘧啶类嘌呤类叶酸拮抗物,1.嘧啶类嘧啶类抗代谢物主要有：尿嘧啶和胞嘧啶衍生物,典型药物化学名：为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，又名5-氟尿嘧啶，简称5-FU性 状：本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐酸和氢氧化钠中溶解。,氟尿嘧啶稳定性：本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方中不应加入亚硫酸氢钠。鉴 别：本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别。作 用：本品抗癌谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物。对结肠癌、

12、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等均有效，但毒性也较大，可引起严重的消化道反应及骨髓抑制。,卡莫氟 Carmofur本品是5-FU的前体药物，进入体内后侧链酰胺键水 解，缓缓释放出5-FU而起作用。抗瘤谱广，化疗指数高临床用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌的治疗。尤其对肠癌疗效较好。,2.嘌呤类嘌呤类抗代谢物主要是：次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,典型药物化学名：6-嘌呤硫醇一水合物 又名乐疾宁，简称6-MP。性 状：本品为微黄色结晶性粉末，极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。,巯嘌呤稳定性：本品含有巯基，遇光易变色，也可被硝酸氧化；在氨液中与硝酸银作用可生成白色沉淀。作 用：本品通过抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷

13、酸合成酶，而抑制DNA和RNA的合成。临床用于急性白血病的治疗，对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎也有效。缺点是易产生耐药性、毒性较大和显效慢。,叶酸类 叶酸在体内还原为四氢叶酸，作为辅酶参与核酸的生物合成。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,典型药物性 状：本品为橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒中几乎不溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸溶液。稳定性：本品含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。,甲氨蝶呤作 用：本品能较强地抑制二氢叶酸还原酶，对胸腺嘧啶核苷合成酶也有抑制作用，从而对DNA和RNA的合成均可抑制，对所有细胞的核酸代谢都产生致命的作用。临床用于急性白血病和绒

14、毛膜上皮癌的治疗。与亚叶酸钙合用可降低毒性。,第三节抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。,类型按结构特征可分为：多肽类蒽醌类,1.多肽类抗生素,放线菌素D，又称更生霉素,性质：遇光极不稳定水中几乎不溶。特点：放线菌素D与DNA结合的能力较强，但结合的方式是可逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。用途：用于肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎等。,放线菌素D,博来霉素又称争光霉素。易溶于水水溶液呈弱碱性，较稳定。直接作用于肿瘤

15、细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌、脑癌等,2.蒽醌类,盐酸多柔比星(阿霉素),易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。,特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。有脂溶性蒽环配基和水

16、溶性肉红糖氨 易通过细胞膜有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强,盐酸多柔比星(阿霉素),盐酸米托蒽醌化学名：1，4-二羟基-5，8-双2-(2-羟乙基)氨乙基氨基-9，10-蒽二酮二盐酸盐,盐酸米托蒽醌性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用途：用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 从植物中寻找抗肿瘤有效成分，然后对它们进行结构修饰，半合成一些衍生物，是目前抗肿瘤药物的一个重要来源，目前临床上使用的有喜树碱类，鬼臼毒素类，长春碱类和紫杉醇类等。,1.喜树碱类10-羟基喜树碱五环稠和内酯生物碱机制：能干扰DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改造：伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）,2.鬼臼毒