高等有机合成_精品文档PPT文件格式下载.ppt

1、,逆合成分析（Retrosynthetic analysis）,Woodward（1981）红霉素的全合成,Y.Kishi（1987）海葵毒素的全合成,S.L.Schreiber et al（1993）FK-1012 的全合成,K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber（1994）紫杉醇（Taxol）的全合成,5.K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber,K.C.Nicolaou,et al.The art and science of total synthesis at the dawn of twenty-first century,Angew.Chem.Int.E

2、d.Engl.,2002,39,44,S.L.Schreiber,et al.Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery,Science,2000,287,1 964,高立体选择性（High Stereoselectivity）原子经济性反应（Atom Economical Reaction）绿色化学（Green Chemistry）,二、有机合成化学的发展趋势,1.新试剂、新反应、新方法的发现永无止境,Epibatidine 的研究,Y（OTf）3-catalyzed novel Man

3、nich reaction of N-alkoxy-carbonylpyrroles,formaldehyde and primary amine hydrochlorides,C.X.Zhuan,J.C.Dong,T.M.Cheng,R.T.Li*,Tetrahedron Letters,2001,43（3）,461-463,Aldol 缩合反应的研究,2.与生命科学和材料科学的联系越来越紧密,三、学习内容和方法,内容,1.对重要的基础有机反应要能够熟练运用,新化合物的合成,比葫芦画瓢,逆合成分析,跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。,3.学习别人的思路，创造性地

4、借鉴和运用,方法,四、重要参考书及期刊,参考书,F.A.Carey 著，王积涛译，高等有机化学，B.反应与 合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李润涛，有机合成基础，北京医科大学出版社，2000。吴毓林，姚祝军，现代有机合成化学，科学出版社，2001。W.Carruthers 著，李润涛等译，有机合成的一些新方法，河南大学出版社，1991。黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学，化学工业出版社，2003。王咏梅等，高等有机化学习题解答，南开大学出版社，2002。Dale L.Boger,Modern Organic Synthesis,The Scripps Research Instit

5、ute,Tsri Press,1999.Comprehensive Organic Synthesis,Vol.1-9,期刊,Angew.Chem.Int.Ed.J.Am.Chem.Soc.J.Org.Chem.Org.LettersChem.Commun.TetrahedronTetrahedron Letters.Tetrahedron Asymm.SynthesisSynlett,11.Synth.Commun.12.Eur.J.Chem.13.Eur.J.Org.Chem.14.Heterocyclics15.J.Heterocyclic Chem.16.J.Med.Chem.Bioo

6、rg.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Lett.Eur.J.Med.Chem.20.J.Comb.Chem.,五、课程安排,进度安排 2.讲授原则 复习老反应，补充新反应，重点讲进展，强调学思路。考试 1）写综述一篇（近5年的进展）（40%）2）笔试（60%）,Chapter 2 Formation of Carbon-Carbon Single Bonds,一、General Principles,烷化反应：E=烷化剂缩合反应：E=醛、酮、酯等Michael 加成：E=,Mannich 反应,二、影响反应的主要因素,a.反应底物（Substrate）,-NO2-COR SO

7、2R-CN-CO2R-Ph,SOR,A和B至少要有一个是 EWG,A和B应该能使其-碳上的H活化的基团，通常为吸电子基（Electron withdraw group EWG）。,b.碱（Base）,常用的碱：Ph3C-（Me2CH）2N-EtO-OH-R3N 碱的选择取决于底物的反应活性,理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外 能溶于非极性溶剂中。,c.溶剂（Solvent）,Solvent,O-alkylationC-alkylation,反应速度,常用的非质子极性溶剂（polar aprotic solvent）:,DMF DMSO HMPA,d.亲电试剂（Elect

8、rophilic reagent）,所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。,例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR,这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。,三、烷基化反应（Alkylation）,1.O-alkylation&C-alkylation,Example 1,Example 2,Degree of substitution of alkylating agent:,Example 3,2.区域选择性（Regioselectivity）,区域选择性受热力学控制和动力学控制的反应条件影响很大.,热力学控制条件下主要生

9、成取代基较多的烯醇;动力学控制条件下主要生成取代基较少的烯醇;,Example 1,Example 2,3.立体选择性（Steroselectivity）,烯醇化合物的立体选择性形成,将为不对称合成提供平台.,Example 1,Example 2,Example 3,Example 4,4.二羰基化合物的-烷基化反应（-Alkylation of 1,3-dicarbonyl compounds）,J.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.,Example 1,Example 2,Example 3,继承与发展,5.芳基卤化物与烯

10、醇盐的反应（Reactions of aromatic halide with enolates）,Example,Mechanism,关键是要有形成苯炔的条件。,6.酮和酯的烷基化反应（Alkylations of ketones and esters）,避免Aldol 缩合反应发生的方法：烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入。,常用的碱：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa 等；有副产物。LDA,LTMP,LHMDS 等效果很好。,Example 1,Example 2,不对称酮的选择性烷基化反应（Selective alkylation of asymmetric ketones）

11、,在一个-位引入一个活化基（略）如：Dieckmann Reaction;Claisen condensation,制成结构专属性的烯醇负离子,在取代基较多的-位烷基化（烯醇硅醚法）,碱性条件,酸性条件,在取代基较少的-位烷基化（烯胺法,Stork Enamine Synthesis）,通常，用活泼的卤代烷，可以高产率生成C-烷基化产物；但对于一般的卤代烃，C-烷基化产物收率较底。若用 LDA在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率的 C-烷基化产物。对于不对称酮，主要在取代基较少的-位发生烷基化。,Example 1,Example 2,7.对映选择性烷基化反应（Enantioselect

12、ive alkylations）,利用手性胺,利用二甲基肼,扩展：二甲基腙锂化合物的另一应用,二甲基腙锂化合物容易转化成有机铜化合物，而有机铜化合物在C-C键的形成中很有用。,利用SAMP 和 RAMP,若用 RAMP，则得到另一种对映异构体。,羧酸的-不对称烷基化,Example,8.极性翻转（Umpolung）,俞凌翀，刘志昌，极性转换及其在有机合成中的应 用，科学出版社，1991,Example 1 安息香缩合,Example 2 醛氰醇法,Example 3 1,3 二噻烷法,不易发生Michael 加成反应。,Example 4 乙基乙硫甲基亚砜法,1,4 二酮,四、缩合反应（Con

13、densation）,Aldol ReactionMichael AdditionMannich ReactionClaisen CondensationDieckmann CondrnsationDarzens ReactionReformatsly reaction,Aldol Reaction（condensation）,1）经典Aldol 反应的两大缺点,不同醛、酮之间的反应常得到混合产物；立体选择性差,2）定向醇醛缩合反应（Directed Aldol condensation）,Metood 1 Preformed Lithium Enolates,Z-enolates give

14、predominantly syn（or threo）aldol products（thermodynamic enolates）.E-enolates give predominantly anti（or erythro）aldol products（kinetic enolates）.,Example 1,-Steric size of R1 affects diastereoselectivity,Origin of Diastereoselectivity,a.Z-enolates,Diastereoselectivity for Z-enolate（giving syn aldol product）is maximized when R1 and R3 are sterically demanding（R1/R3 interaction is maximized）.Diastereoselectivity also increases as metal is