抗肿瘤新药NK1项目初步报告Word格式.docx

1、HATs通过组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化来进行基因转录和表达，而HDACs则通过脱乙酰化来阻止基因转录和表达。1.2 HDAC抑制剂（HDACI）正常生理情况下，组蛋白乙酰化去乙酰化水平处于平衡状态；而细胞在发生转化的状态下，HDAC活性明显增强，使得原有的基因表达平衡被打破，导致一些细胞增殖与调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。基础研究发现：癌细胞组蛋白的乙酰化水平相较于正常细胞常常偏低，而HDAC抑制剂（HDACI）能够阻滞癌细胞的细胞周期，选择性地诱导癌细胞的凋亡。分子机制的研究揭示：HDACI可以激活p21等抑癌基因的表达；HDACI可以通过抑制VEGF表达而阻止新生血管

2、生成；HDAC-6选择性抑制剂可以通过增加 -tubulin的乙酰化程度而降低癌细胞的迁移能力，还可以通过增加HSP-90的乙酰化程度而选择性地诱导癌细胞的凋亡。值得注意的是，与肿瘤细胞相比，正常细胞对于HDACI诱导的细胞凋亡能够很好地耐受，使得HDACI成为一类新的靶向抗癌药。HDAC抑制剂对多种肿瘤细胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宫、中枢神经系统、食管、肺、卵巢、胰腺、前列腺等表现出良好的抗肿瘤作用，其可使这些肿瘤细胞出现明显的细胞凋亡、增生抑制以及细胞周期阻滞等。多种HDAC抑制剂进入抗肿瘤治疗的期或期临床研究。另外，许多研究表明，HDAC抑制剂可以克服肿瘤对其他药物的抗药性。这可能与HD

3、AC抑制剂引起的表观遗传学改变增强肿瘤对药物的敏感性有关。因此，也有很多HDAC抑制剂与其他抗癌药物联合用药的临床研究正在进行。新型HDAC抑制剂在小剂量、低浓度情况下可诱导肿瘤细胞分化、选择性凋亡，而且其抗肿瘤谱广，有很广阔的前景。1.3 HDAC抑制剂的研究进展HDACI的药物研发工作始于上世纪90年代初。2006年和2009年，FDA分别批准了Merck公司的vorinostat（又称SAHA，2004年以1.25亿美元价格收购）和Gloucester公司的romidepsin（又称FK228，2004 年Gloucester收购于藤泽制药公司；获批后，2010年被Celgene公司以6

4、.4亿美元的价格收购），用于治疗皮肤T细胞淋巴癌的治疗。除此之外，包括SAHA和FK228在内的10余个HDACI分子，其近百个癌症治疗的临床研究仍在进行中。其中，深圳微芯公司推出的HDACI分子西达本胺（爱谱沙，Epidaza）是国内第一个也是目前惟一一个被CFDA批准临床试验的HDACI药物，正在进行治疗皮肤T细胞淋巴瘤/外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验。2010年度第8期的全球药研动态杂志预估romidepsin的市场规模在2050亿美元。表1中列举了目前全球在研的其他HDAC抑制剂的进展情况。从表中可以看出，目前已有数十个HDAC抑制剂处于临床研究阶段，其中不乏未来市场前景非常看好的品

5、种，各大制药巨头正致力于这个抗肿瘤热门靶点的研究。通过对这些在研HDACI进行分析，我们可以看出目前的HDACI主要分为3大类：异羟肟酸类、环状四肽类和苯甲酰胺类，分子结构上大都由结合区、连接区和表面识别区三部分组成。其中，异羟肟酸类化合物是现今研究最为广泛的一类HDACI，其抑酶作用较强，结构也比较简单，已上市的SAHA以及在研的SB939、LBH589等均属于异羟肟酸类化合物。本项目的NK-1分子也属于异羟肟酸类化合物，包括设计新颖的表面识别区、较刚性的连接区和异羟肟酸结合区。环肽类化合物是结构最为复杂的一类HDACI，此类化合物的分子中均含有一个环四肽结构，氨基酸大环是疏水的表面识别区，

6、烷链为连接区，金属结合区含功能基团。环肽类HDACI作用于HDAC酶的方式与异羟肟酸类一致。已上市的Romidepsin就属于环肽类化合物。苯甲酰胺类HDACI的金属结合区是苯甲酰胺基团，如果氨基被取代则活性丧失。这类抑制剂通常比对应的异羟肟酸类和环肽类化合物活性低。处于临床期的MS-275和Chidamide属于苯甲酰胺类HDACI。 HDACI不仅可以单独作为肿瘤治疗药物，还可以与其他抗癌药物联合应用，起到减毒增效作用。但HDACI用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如：抑制剂对HDAC酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进HDACI抑制作用的物质等。随着对HD

7、ACI抗癌机制的深入研究，HDACI将会有广阔的应用前景。表1. 目前已上市及在研的HDAC抑制剂序号药物名称化学结构式产品描述适应症研究阶段原研公司1Vorinostat,（SAHA），Zolinza,MK-0683是有效的I和II类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂,IC50小于86 nM。皮肤T细胞淋巴瘤已上市（2006）Merk2Romidepsin,（Istodax）HDAC抑制剂（2009）Gloucester Pharmaceuticals3EntinostatMS-275SNDX-275MS-275抑制HDACs，作用于HDAC1、HDAC2和HDAC3时，IC50分别为0.5

8、1 M和1.7 MMS-275和5-氮杂胞苷联用用于治疗周期性非小细胞肺癌Phase Syndax Pharmaceucals Inc4Chidamide，Epidaza皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤深圳微芯生物科技有限公司5SB939,Pracinostat有效抑制HDAC，作用于HDACs I, II和IV型， Ki分别为19到48 nM, 16到247 nM, 和43 nM, 但是HDAC6例外治疗易位的复发或转移的肉瘤、前列腺癌Phase S*BIO Pte Ltd6Panobinostat, LBH589是新型的广谱HDAC抑制剂，作用于MOLT-4和Reh细胞时，IC50分别为

9、5和20 nM用于治疗CTCL、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤Novartis7ITF2357, Givinostat,是组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）口服有效抑制剂，IC50为7.5-16 nM治疗活跃的全身型幼年特发性关节炎、霍奇金淋巴瘤、真性红细胞增多症Italfarmaco（意大利）8Belinostat,PXD101是新型HDAC抑制剂，作用于HeLa细胞抽提物时IC50为27 nM治疗难治愈的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）TopoTarget9Mocetinostat有效抑制HDAC，作用于HDAC 1, HDAC 2和HDAC 3时，IC50分别为0.15, 0.29

10、和1.66 M用于治疗易复发和难治性淋巴癌，及急性骨髓性白血病10CUDC-101是一个可以针对HDAC, EGFR和 HER2的有效的多靶点抑制剂， IC50分别为4.4 nM, 2.4 nM和15.7 nM脑颈部，胃，乳腺，肝和非小细胞肺等肿瘤Phase Curis11JNJ-26481585是口服生物有效性的，二代氧肟酸基的HDAC抑制剂。作用于HDAC1时，IC50为0.11 nM治疗淋巴瘤肿瘤美国强生12PCI-24781,CRA-02478是一种新型广谱的去乙酰化酶抑制剂，能够抑制HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6, HDAC8以及HDAC10。其IC50分别是7

11、 nM, 19 nM, 8.2 nM, 17 nM, 280 nM和24 nM治疗肉瘤和淋巴瘤Phase /13MC1568是II （IIa）型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，IC50为220 nM14PCI-34051是有效的特定组蛋白去乙酰化酶（HDAC8）抑制剂，IC50为10 nM15Tubastatin A是一种有效的HDAC6 抑制剂，IC50 为15 nM16AR-42,HDAC-42,HDAC抑制剂，IC50为30 nM多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤17Trichostatin A , TSA是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，IC50为1.8 nM18D

12、roxinostat选择性抑制HDAC3, HDAC6,和HDAC8, IC50为 1.46 M 到 16.9 M19LAQ824, NVP-LAQ824, Dacinostat,是新型HDAC抑制剂，作用于H1299细胞溶解物时，IC50为 32 nM1.4 已上市药物Vorinostat和Romidepsin的研究进展情况2006年，Merck公司的 Vorinostat以治疗皮肤T细胞淋巴瘤的“孤儿药”身份获准上市。目前，Merck公司正在针对其他肿瘤对Vorinostat进行大规模的临床试验。具体研究进展参见表2。从目前获得的研究结果显示，Vorinostat不仅可以治疗淋巴瘤，对一些常见的实体肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌也有生长抑制作用。Vorinostat曾被列入美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤临床实践指南治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），应用于治疗塞扎里综合征。但因出现几例不良的预后性症状而失败。因与大多抗肿瘤药物具有不同的作用机制，Vorinostat与其他药物的联合治疗有更好的临床应用前景。而目前已有多个处于I 期和II期临床试验阶段。其中，值得一提的是，用Vorinostat和卡铂及紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌，53%的患者病情得到缓解；结合去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷治疗骨髓增生异常综合征的II期临床试验也取得了很好的成果。2007年10月29