抗肿瘤新药NK1项目初步报告Word格式.docx
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HATs通过组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化来进行基因转录和表达，而HDACs则通过脱乙酰化来阻止基因转录和表达。
1.2HDAC抑制剂（HDACI）
正常生理情况下，组蛋白乙酰化／去乙酰化水平处于平衡状态；
而细胞在发生转化的状态下，HDAC活性明显增强，使得原有的基因表达平衡被打破，导致一些细胞增殖与调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。
基础研究发现：
癌细胞组蛋白的乙酰化水平相较于正常细胞常常偏低，而HDAC抑制剂（HDACI）能够阻滞癌细胞的细胞周期，选择性地诱导癌细胞的凋亡。
分子机制的研究揭示：
HDACI可以激活p21等抑癌基因的表达；
HDACI可以通过抑制VEGF表达而阻止新生血管生成；
HDAC-6选择性抑制剂可以通过增加-tubulin的乙酰化程度而降低癌细胞的迁移能力，还可以通过增加HSP-90的乙酰化程度而选择性地诱导癌细胞的凋亡。
值得注意的是，与肿瘤细胞相比，正常细胞对于HDACI诱导的细胞凋亡能够很好地耐受，使得HDACI成为一类新的靶向抗癌药。
HDAC抑制剂对多种肿瘤细胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宫、中枢神经系统、食管、肺、卵巢、胰腺、前列腺等表现出良好的抗肿瘤作用，其可使这些肿瘤细胞出现明显的细胞凋亡、增生抑制以及细胞周期阻滞等。
多种HDAC抑制剂进入抗肿瘤治疗的Ι期或Ⅱ期临床研究。
另外，许多研究表明，HDAC抑制剂可以克服肿瘤对其他药物的抗药性。
这可能与HDAC抑制剂引起的表观遗传学改变增强肿瘤对药物的敏感性有关。
因此，也有很多HDAC抑制剂与其他抗癌药物联合用药的临床研究正在进行。
新型HDAC抑制剂在小剂量、低浓度情况下可诱导肿瘤细胞分化、选择性凋亡，而且其抗肿瘤谱广，有很广阔的前景。
1.3HDAC抑制剂的研究进展
HDACI的药物研发工作始于上世纪90年代初。
2006年和2009年，FDA分别批准了Merck公司的vorinostat（又称SAHA，2004年以1.25亿美元价格收购）和Gloucester公司的romidepsin（又称FK228，2004年Gloucester收购于藤泽制药公司；
获批后，2010年被Celgene公司以6.4亿美元的价格收购），用于治疗皮肤T细胞淋巴癌的治疗。
除此之外，包括SAHA和FK228在内的10余个HDACI分子，其近百个癌症治疗的临床研究仍在进行中。
其中，深圳微芯公司推出的HDACI分子西达本胺（爱谱沙，Epidaza）是国内第一个也是目前惟一一个被CFDA批准临床试验的HDACI药物，正在进行治疗皮肤T细胞淋巴瘤/外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验。
2010年度第8期的全球药研动态杂志预估romidepsin的市场规模在20~50亿美元。
表1中列举了目前全球在研的其他HDAC抑制剂的进展情况。
从表中可以看出，目前已有数十个HDAC抑制剂处于临床研究阶段，其中不乏未来市场前景非常看好的品种，各大制药巨头正致力于这个抗肿瘤热门靶点的研究。
通过对这些在研HDACI进行分析，我们可以看出目前的HDACI主要分为3大类：
异羟肟酸类、环状四肽类和苯甲酰胺类，分子结构上大都由结合区、连接区和表面识别区三部分组成。
其中，异羟肟酸类化合物是现今研究最为广泛的一类HDACI，其抑酶作用较强，结构也比较简单，已上市的SAHA以及在研的SB939、LBH589等均属于异羟肟酸类化合物。
本项目的NK-1分子也属于异羟肟酸类化合物，包括设计新颖的表面识别区、较刚性的连接区和异羟肟酸结合区。
环肽类化合物是结构最为复杂的一类HDACI，此类化合物的分子中均含有一个环四肽结构，氨基酸大环是疏水的表面识别区，烷链为连接区，金属结合区含功能基团。
环肽类HDACI作用于HDAC酶的方式与异羟肟酸类一致。
已上市的Romidepsin就属于环肽类化合物。
苯甲酰胺类HDACI的金属结合区是苯甲酰胺基团，如果氨基被取代则活性丧失。
这类抑制剂通常比对应的异羟肟酸类和环肽类化合物活性低。
处于临床Ⅲ期的MS-275和Chidamide属于苯甲酰胺类HDACI。
HDACI不仅可以单独作为肿瘤治疗药物，还可以与其他抗癌药物联合应用，起到减毒增效作用。
但HDACI用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如：
抑制剂对HDAC酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进HDACI抑制作用的物质等。
随着对HDACI抗癌机制的深入研究，HDACI将会有广阔的应用前景。
表1.目前已上市及在研的HDAC抑制剂
序号
药物名称
化学结构式
产品描述
适应症
研究阶段
原研公司
1
Vorinostat,
（SAHA），
Zolinza,
MK-0683
是有效的I和II类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂,IC50小于86nM。
皮肤T细胞淋巴瘤
已上市
（2006）
Merk
2
Romidepsin,
（Istodax）
HDAC抑制剂
（2009）
GloucesterPharmaceuticals
3
Entinostat
MS-275
SNDX-275
MS-275抑制HDACs，作用于HDAC1、HDAC2和HDAC3时，IC50分别为0.51μM和1.7μM
MS-275和5-氮杂胞苷联用用于治疗周期性非小细胞肺癌
PhaseⅢ
SyndaxPharmaceucalsInc
4
Chidamide，
Epidaza
皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤
深圳微芯生物科技有限公司
5
SB939,
Pracinostat
有效抑制HDAC，作用于HDACsI,II和IV型，Ki分别为19到48nM,16到247nM,和43nM,但是HDAC6例外
治疗易位的复发或转移的肉瘤、前列腺癌
PhaseⅡ
S*BIOPteLtd
6
Panobinostat,LBH589
是新型的广谱HDAC抑制剂，作用于MOLT-4和Reh细胞时，IC50分别为5和20nM
用于治疗CTCL、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤
Novartis
7
ITF2357,Givinostat,
是组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）口服有效抑制剂，IC50为7.5-16nM
治疗活跃的全身型幼年特发性关节炎、霍奇金淋巴瘤、真性红细胞增多症
Italfarmaco
（意大利）
8
Belinostat,
PXD101
是新型HDAC抑制剂，作用于HeLa细胞抽提物时IC50为27nM
治疗难治愈的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
TopoTarget
9
Mocetinostat
有效抑制HDAC，作用于HDAC1,HDAC2和HDAC3时，IC50分别为0.15,0.29和1.66μM
用于治疗易复发和难治性淋巴癌，及急性骨髓性白血病
10
CUDC-101
是一个可以针对HDAC,EGFR和HER2的有效的多靶点抑制剂，IC50分别为4.4nM,2.4nM和15.7nM
脑颈部，胃，乳腺，肝和非小细胞肺等肿瘤
PhaseΙ
Curis
11
JNJ-26481585
是口服生物有效性的，二代氧肟酸基的HDAC抑制剂。
作用于HDAC1时，IC50为0.11nM
治疗淋巴瘤肿瘤
美国强生
12
PCI-24781,
CRA-02478
是一种新型广谱的去乙酰化酶抑制剂，能够抑制HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC6,HDAC8以及HDAC10。
其IC50分别是7nM,19nM,8.2nM,17nM,280nM和24nM
治疗肉瘤和淋巴瘤
PhaseΙ/Ⅱ
13
MC1568
是II（IIa）型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，IC50为220nM
14
PCI-34051
是有效的特定组蛋白去乙酰化酶（HDAC8）抑制剂，IC50为10nM
15
TubastatinA
是一种有效的HDAC6抑制剂，IC50为15nM
16
AR-42,
HDAC-42,
HDAC抑制剂，IC50为30nM
多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤
17
TrichostatinA,TSA
是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，IC50为~1.8nM
18
Droxinostat
选择性抑制HDAC3,HDAC6,和HDAC8,IC50为1.46μM到16.9μM
19
LAQ824,NVP-LAQ824,Dacinostat,
是新型HDAC抑制剂，作用于H1299细胞溶解物时，IC50为32nM
1.4已上市药物Vorinostat和Romidepsin的研究进展情况
2006年，Merck公司的Vorinostat以治疗皮肤T细胞淋巴瘤的“孤儿药”身份获准上市。
目前，Merck公司正在针对其他肿瘤对Vorinostat进行大规模的临床试验。
具体研究进展参见表2。
从目前获得的研究结果显示，Vorinostat不仅可以治疗淋巴瘤，对一些常见的实体肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌也有生长抑制作用。
Vorinostat曾被列入美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤临床实践指南治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），应用于治疗塞扎里综合征。
但因出现几例不良的预后性症状而失败。
因与大多抗肿瘤药物具有不同的作用机制，Vorinostat与其他药物的联合治疗有更好的临床应用前景。
而目前已有多个处于I期和II期临床试验阶段。
其中，值得一提的是，用Vorinostat和卡铂及紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌，53%的患者病情得到缓解；
结合去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷治疗骨髓增生异常综合征的II期临床试验也取得了很好的成果。
2007年10月29
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