医疗机构制剂注册请求表.doc

1、医疗机构制剂注册申请 附医疗机构制剂注册申请表(见附件1) 一、制剂名称及命名依据 、制剂名称：爽灵复方黄连滴眼液。 、命名依据： 由于本眼药水无刺激，用后有舒服凉爽的感觉，故为爽；用后见效快、治疗眼病范围广、抗耐药性强、治愈率高，故为灵，所以商品名称为爽灵。本眼药水用四味传统中药组方：黄连为君药，密蒙花为臣药，决明子为辅药，甘草为佐药，加辅料氯化钠，硫柳汞，蒸馏水而成，所以药品名称为复方黄连滴眼液。商品名称和药品名称统称为制剂名称：爽灵复方黄连滴眼液。 二、立题目的以及该品种的市场供应情况 、立题目的：暴风客热(急性结膜炎)、天行赤眼（俗称红眼病）、聚星障（病毒性角膜炎）等眼病是眼科的常见病

2、、多发病,若失治误治，可导致严重的视力障碍。目前常规应用的抗细菌、病毒的化学药物虽较好地控制了病情，但存在着二重感染率高、复发率高、长期使用易产生耐药性和刺 激性等缺点。中药治疗此类疾病有悠久的历史和独特的疗效，其中有单味的，如中药提取物穿心莲内酯制成的病毒净滴眼液,也有多味中药提取的,如大黄、丹参、草决明、野菊花、硫酸锌的等制成红眼消，对急慢性结膜炎都有很好的疗效。但这些中药存在有抗耐药性较差，难以速效控制眼病，不能在短时间内缓解患者病痛等缺陷。 本眼药水弥补目前眼药水存在的上述不足，具有四大特点：即无刺激、速效、治疗眼病范围广、抗耐药性强。本眼药水经过十几年的临床实践验证，能有效地治疗各种

3、眼疾。 、市场供应情况：我国人群的眼科常见疾病主要是肝劳（视力疲劳）、漏睛（慢性泪囊炎）、天行赤眼（俗称红眼病）、白涩症（慢性结膜炎）、沙眼等，目前眼科药物使用率已经达到28，全国眼科药物的年销售总额超过15亿元人民币。出现了行业领导和强势品牌，如正大福瑞达上年的销售额超过5亿元人民币；乐敦、润舒、润洁3个品牌年销售额均过亿元。随着人们生活质量的提高和保健意识的日益增强，保健和眼科疾病的预防及治疗得到了普遍重视，眼科药物需求量会迅速增长，价格也会不断攀升。随着电视、电脑等精密工作的普及，视疲劳人数逐年增加，据权威部门估计，我国眼科用药市场应在17亿20亿元之间。我们研制的爽灵复方黄连滴眼液，经

4、临床试验，与同类滴眼液对比，在眼病治疗方面更先进，疗效更显著，有着更广阔的市场前景。 三、证明性文件 、医疗机构执业许可证（见附件3）。 、医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书（见附件3）。 、直接接触制剂的包装材料和容器的注册证（见附件3）。沧州 、委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同（见附件3）、制剂配制单位医疗机构制剂许可证认证证书(见附件3)。 四、标签及说明书设计样稿 、标签(见附件4)。 、说明书设计样稿(见附件4)。 五、处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况 、处方组成：黄连4g、密蒙花2g、决明子0.6g、甘草0.

5、2g。 、药材来源：忻州药业（集团）有限公司中药分公司（见附件5）。 、理法依据： 功效：清热泻火、清肝明目、益气退翳。 主治：本眼药水能缓解因长时间看书、看电视、上网、戴隐性眼镜、驾车、年老等引起视物模糊、昏花，眼干涩不适，眼珠胀痛，睑重欲闭，头额闷痛，眼眶，眉棱骨痛，结膜充血，眼睛干、涩、痒、痛及异物感等不适；能治疗暴风客热(急性结膜炎)、天行赤眼（俗称红眼病）、白涩症（慢性结膜炎）、时复症（春季卡他性结膜炎）、沙眼、角膜炎、肝劳（视力疲劳）、漏睛（慢性泪囊炎）、异物眯目（角膜异物）；对聚星障（病毒性角膜炎）有治疗、协同冶疗和预防复发的作用。 方解：因外感风邪，燥热之邪，邪热伏络,引而外发

6、，风热相搏，上攻于目，则见致迎风流泪；风热化火，火热炎蒸，邪热循肝经上烁则成黑晴星翳；燥应于肺，金胜克木，目为肝窍，燥邪易乖，燥邪伤津，滞涩不爽，则目干燥作痒, 易感疲劳；邪热伏热，肝胆火盛，则目晴红赤灼热，肿痛，多眵，有异物感。治眼病当清热泻火，清肝明目，润燥退翳。方中黄连：性味苦寒，大苦大寒，苦能燥湿，寒能清热，清心、肝、胃等实火，上以清风火之目疾所以为君药。密蒙花：清中有补，滋肝肾阴水，治肝虚目盲，退翳，消除眼肌麻痹和视力疲劳为臣药。决明子：清肝明目协助黄连泻肝火为佐药。甘草调和诸药，是为使药。本方四药配伍，共成清热泻火清肝明目益气退翳之眼药水。 、使用背景情况: (1) 本滴眼液从19

7、93年开始对610例各种眼病人进行了治疗，达到了治眼病的目的。结果显示：本眼药水见效迅速，治疗效果好，510分钟见效率为85.57%；总有效率为98.36%；总治愈率为84.75%。在用其它眼药水无效时，用本眼药水治疗，仍能达到较佳疗效，总有效率为94.30%。具体结果：（见附件5） (2) 黄连依据：本草图经载：“今医家洗眼汤，凡眼目之病，皆以血脉凝滞使然,故以行血药合黄连治之,故乘热洗之，用者无不效。”本草汇言：“黄连，解伤寒疫热。痛痒、疮疡、癍毒而邪热有余，黄连为必用也。中含大量的（79%）小檗碱，又称黄连素（Berberine），为黄连的有效成分，抗菌原理主要为影响微生物的代谢过程，实

8、验证明黄连素能抑制微生物的糖代谢，使丙酮酸的氧化过程受到强烈抑制，可治疗暴风客热(急性结膜炎)、天行赤眼（俗称红眼病）白涩症（慢性结膜炎）。 (3) 密蒙花依据：医学启源载: “益肝肾明目，治肝虚目盲，退翳。”现代药学研究表明密蒙花含刺槐素，有维生素样作用，解痉效力为罂粟硷的75%，主要用于视疲劳。补气，去瘀散结，益气固表，延年益寿，补脾益气，清热解毒，疏风清热、凉血止明目退翳。密蒙花的功效主要有清肝退翳、养阴明目、疏风凉血、清热止痒，本品能使狗睫状肌中乳酸脱氢酶(LDH)活性显著提高。它具有扩张末梢血管作用，能改善视网膜及视神经的血液循环，促进水肿吸收，消除眼肌麻痹和视力疲劳，因而可防治近视

9、眼、老花眼。 (4) 决明子依据：本经) 载：“治青盲，目淫肤赤白膜，眼赤痛，泪出，久服益精光。”老年性白内障病人房水及血清LDH明显低于正常人，服用决明子后，眼组织LDH活性提高，可补偿老年人在白内障形成过程中所引起的LDH活性下降，从而维持老年人眼组织中LDH的正常水平，防止和延缓老年性白内障的发生和发展。 (5) 甘草依据：本草汇言载:“甘草,和中益气,补虚解毒之药也”具有非特异性免疫调节作用，主要是增强细胞免疫作用。 六、配制工艺的研究资料及文献资料 、处方：黄连4g、密蒙花2g、决明子0.6g、甘草0.2g。 、制法：以上味分两组：黄连为第一组，密蒙花、决明子、甘草为第二组，加适量的

10、水，分别煎煮两次，每次小时，同时收集水溶液，去渣粗滤沉淀后，取上清液，另器贮存；合并煎液，加入氯化钠8.5g、硫柳汞0.05g、再加蒸馏水至1000ml，用微孔膜过滤器，滤过（灭菌）即得。 、文献资料：（见附件6）。 根据文献报道我们改进原煎煮工艺，采用分煎后合并的方法，使方中的君药黄连中的小檗碱含量较高。又防止了小檗碱和甘草酸共存时，提取过程中易形成絮状沉淀的现象。使方中的各药充分发挥药效。 七、质量研究的试验资料及文献资料 、质量研究的试验资料 【处方】略。 【制法】略。 【性状】略。 【鉴别】 (1) 用本品5ml,取5滴，加稀盐酸1ml 与含氯石灰少量，即显樱红色；另取5 滴加5 没食

11、子酸乙醇溶液 23 滴，蒸干，趁热加硫酸数滴，即显深绿色。 (2) 取本品2.5ml，加甲醇5ml ,作为供试品溶液。另取黄连对照药材，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml 含0.5mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录B）试验，吸取上述三种溶液各1l，分别点于同一硅胶薄层板上，以苯醋酸乙酯丙醇-甲醇水(6:3:1.5:1.5:0.3) 为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm) 下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。 【检查】ph值应

12、为5.08.0中国药典（2000年版二部附录H）。 【澄明度】澄明度在30005000lx下用眼检视,溶液澄明。药剂学（毕殿洲，北京：人民出版社出版）279页项下的有关规定。 【含量测定】盐酸小蘗碱 照高效液相色谱法中国药典(2000年版二部附录V D)测定。 (1) 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.025mol/L，磷酸二氢钾溶液（含0.025mol/L庚烷磺酸钠获0.2三乙胺，用磷酸调节pH值至3.0）（40:60）为流动相；检测波长为350nm。理论板数按小檗碱峰计算应不低于3000，小檗碱峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 （2）测定法：精确量取本眼

13、药水5ml(约相当于含盐酸小檗碱0.2mg)，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(91000)稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液，精密量取20l注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取盐酸小檗碱对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算。本品每项100ml含小檗碱（C20H17NO4HCI）计，不得少于4mg（1ml含小檗碱以盐酸小檗碱0.04mg）。 、文献资料（见附件7） 八、制剂的质量标准草案及起草说明 、制剂的质量标准草案： (1) 药材 黄连：本品为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch. 的根茎。应附合中国药典（2000年版一部）250页项下的有关规定。 密蒙花：本品为

14、马钱科植物密蒙花 Buddleja officinalis Maxim的干燥花蕾及其花序。应附合中国药典（2000年版一部）269页项下的有关规定。 草决明：本品为豆科植物决明Cassia obtusifolia L.的种子。应附合中国药典（2000年版一部）112页项下的有关规定。 甘草本品为豆科植物甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch，应附合中国药典（2000年版一部）65页项下的有关规定。 (2) 辅料 硫柳汞：本品为微黄黄色结晶性粉末。微有特臭，遇光易变质。本品在水中易溶，在乙醇中溶解,在乙醚或苯中几乎不溶。应附合中国药品标准目录大全（ 氯化钠：本品为白色立方结晶或结晶性粉末。微有潮解性。溶于水和甘油，不溶于乙醇和盐酸。相对密度为2.165，熔点为801，沸点为1413。应附合中国药典（2000年版二部）906页项下的有关规定。 、制剂的质量标准起草说明：（见附件8） 九、制剂的稳定性试验资料。 本眼药水存放1.5年，含量测定: 本品含小檗碱以盐酸小檗碱 （C20H17NO4HCI）计，仍不得少于1ml含小檗碱以盐酸小檗碱0.04，所以有效期可暂定为1.5年。（见附件9） 十、样品的自检报告书。（见附件10） 十一、辅料的来源及质量标准。 、辅料的来源： 硫柳汞钠盐从山西省化学试购买。生产厂家：北京化学试剂公司。地址：北京市东四南大街